锥杆状突触障碍，先天性非进行性；CRSD
夜盲症，先天性静止性，2B 型，前；CSNB2B，前
夜盲症，先天性静止性，不完全性，常染色体隐性遗传，前
该条目使用数字符号（#）是因为有证据表明先天性非进行性锥杆突触障碍（CRSD）是由编码钙结合蛋白-4（CABP4；CABP4）的基因纯合突变引起的。608965）位于染色体 11q13 上。
CRSD 的一种综合症（CRSDS；618970）是由染色体8q22上的RIMS2基因（606630）突变引起的。
▼ 说明
先天性非进行性锥杆突触障碍的特征是稳定的低视力、眼球震颤、畏光、眼底外观正常或接近正常，并且无夜盲症。视网膜电图显示对暗视明亮闪光的电负性波形响应、接近正常至低于正常的视杆细胞功能，以及延迟和/或降低至不可记录的视锥细胞反应（Traboulsi，2013；可汗，2014）。
▼ 临床特征
Zeitz等人（2006）研究了来自2个无关家庭的3名患者，这些患者表现出与先天性静止性夜盲症（CSNB）一致的视网膜电图（ERG）结果；见310500）。第一家庭由指示患者及其受影响的兄弟、4 名未受影响的兄弟姐妹及其未受影响的父母组成。2 名患者在儿童早期出现眼球震颤和视力下降。两名 15 岁患者的双眼最佳矫正视力均为 20/100。指标患者的病程稳定了 30 年；然而，在报告发布时，他的视力出现下降。两名患者都没有抱怨夜盲症，只有指示患者出现中度畏光并伴有视力轻度下降。报告发布时，两兄弟的年龄分别为 39 岁和 45 岁。第二个家庭的指标患者是唯一受影响的成员。他在 15 岁时报告视力下降并患有夜盲症。双眼视力下降至20/30。ERG 显示了 CSNB 的典型模式，a 波发达，但 b 波最小。
Littink等人（2009）描述了一对荷兰兄妹，他们从小就视力下降和眼球震颤，与畏光有关，但与夜盲症无关。12岁时和10岁时的检查显示，视力分别为20/200至20/400，在6年内没有变化。裂隙灯检查和眼底检查未见异常。两名同胞均表现出严重异常的多坦色觉。暗适应曲线是双相的，最终阈值略有升高。ERG显示，哥哥的视杆细胞反应正常，而妹妹的视杆细胞反应较低；两者均不存在锥形 a 波，并且具有不存在 b 波的电负性结构。视锥细胞响应严重降低，30 Hz 明视闪烁响应显示出 CSNB2 的双峰波形特征。视杆反应显示完整的慢敏感视杆通路，但不存在或严重异常的快速不敏感视杆通路。由于患者没有出现夜盲症，Littink et al.（2009）将其表型命名为“先天性锥杆突触障碍”。
Aldahmesh 等人（2010）报道了 4 个兄弟姐妹，他们的父母都是贝都因人的表亲，他们从婴儿期起视力就很差，伴有眼球震颤，缺乏注视或追踪能力。先证者是一名15岁女孩，有畏光史，但没有夜盲症，色觉正常。检查发现眼球震颤和偏心注视，双眼最佳矫正视力为20/400；视力测量自幼儿期起就没有变化，表明视力丧失是非进行性的。除了中心凹反射减弱外，眼底镜检查正常，并且 ERG 在明视和暗视条件下均消失。该患者的 3 名患病同胞表现出惊人相似的临床特征；然而，一位姐妹的 ERG 并未消失，而是在明视条件下严重下降，明视闪烁的隐式时间正常，并且她的暗视 ERG 处于正常振荡电位的边缘。其中两名受影响的同胞患有斜视，已通过手术矫正。4 名受影响的同胞均智力和生长正常，系统评价无异常。Aldahmesh et al.（2010）认为该表型是“类似LCA”（见204000）。
Khan 等人（2013）研究了来自 3 个沙特近亲家庭的 7 名患有早发性视网膜功能障碍的个体。包括Aldahmesh等人（2010）先前报道的4名贝都因同胞在内，Khan等人（2013）指出，所有11名患者均患有先天性眼球震颤、稳定的低视力和畏光。经过具体询问后，所有人均否认夜盲症，并且眼底外观均正常或接近正常。沙特家庭中受影响的个体具有与贝都因姐妹 1 类似的可记录 ERG，对暗视闪光呈负电波形，视杆细胞功能接近正常或低于正常，对明视闪光的视锥细胞反应减弱或延迟。
▼ 测绘
在一对患有先天性非进行性锥杆突触障碍的荷兰兄妹中，Littink et al.（2009）进行了全基因组纯合性图谱并鉴定了2个纯合区域，其中最大的是11q13.1-q13.5上的9-Mb区域包含 CABP4 基因。
Aldahmesh等人（2010）在4个贝都因同胞中，从婴儿期起视力下降，ERG反应消失或显着减少，仅发现1个共享的纯合性块，在染色体11q13上有最小的3.29-Mb重叠区域，包含157个基因，包括CABP4。
▼ 分子遗传学
在 2 名视力下降但没有夜盲症的瑞士兄弟中，他们的 ERG 结果与 CSNB2（300071）一致，但 CACNA1F 基因突变呈阴性（300110），Zeitz et al.（2006）鉴定了 2-bp 的纯合性。 CABP4基因缺失（800delAG；608965.0001）。此外，一名来自瑞士血统无关家庭的 15 岁男孩确实患有夜盲症，其 ERG 显示一般 CSNB 的典型模式，该男孩是 2 bp 缺失和 CABP4 错义突变的复合杂合子（R124C；608965.0002）。他的 CACNA1F 基因中存在 N735T 错义突变，他也是半合子，他未受影响的兄弟也是如此，而他的母亲是该变异的杂合子携带者。Zeitz et al.（2006）得出结论，CACNA1F 变异本身并不致病，但可能会改变表型。Zeitz et al.（2006）表明，这些突变使 CABP4 转录水平降低至对照的 30% 至 40%。根据单倍型重建和两个家族的瑞士血统，所有 3 个明显无关的个体中 2-bp 缺失的共同起源被认为是可能的。
在一对患有先天性非进行性锥杆突触障碍的荷兰兄妹中，染色体11q13.1-q13.5，Littink et al.（2009）对CABP4基因进行了测序，并鉴定出纯合性无义突变（R216X; 608965.0003）。他们未受影响的父母是杂合突变，在 300 个种族匹配的等位基因中未发现这种突变。对另外 85 名荷兰视锥细胞或视杆细胞营养不良患者的 CABP4 所有编码外显子进行序列分析，未发现任何突变，表明 CABP4 突变并不是这些进行性视网膜营养不良的主要原因。
Aldahmesh等人（2010）在4名贝都因同胞中，从婴儿期起视力就下降，并且对应到染色体11q13的ERG反应消失或显着减少，Aldahmesh等人（2010）直接对CABP4基因进行了测序，并鉴定了1-bp插入的纯合性（608965.0004）；他们未受影响的表亲父母和一个未受影响的兄弟是该突变的杂合携带者。
Khan 等人（2013）在来自 3 个沙特近亲家庭的 7 名患有早发性视网膜功能障碍的患者中鉴定出与 Aldahmesh 等人（2010）在 4 个贝都因同胞中鉴定出的相同 1-bp 插入的纯合性。单倍型分析证实了所有 4 个家族围绕突变的共享单倍型。Khan等人（2013）指出，所有报告的CABP4基因纯合突变患者均患有先天性眼球震颤、稳定的低视力、畏光、无夜盲症、眼底正常或接近正常以及典型的远视屈光。作者指出，CABP4 表型的最佳名称是“先天性锥杆突触障碍”。
在 101 名被诊断为先天性静止性夜盲症的荷兰患者中，Bijveld 等人（2013）分析了 6 个已知的 CSNB 相关基因，并在 1 名女性患者的 CABP4 基因中发现了 R216X 突变。然而，Bijveld 等人（2013）指出，该患者以及先前报道的 R216X 纯合的荷兰同胞（Littink 等人，2009）表现出与 CSNB 不同的表型：他们的问题几乎完全是圆锥体。相关，包括视力相对较低、远视、严重的非特异性色觉缺陷和畏光，暗适应阈值略有升高（1.0 log）。
