CHORDIN-LIKE 1; CHRDL1
VENTROPTIN; VOPT
HGNC 批准的基因符号：CHRDL1
细胞遗传学定位：Xq23 基因组坐标（GRCh38）：X:110,673,856-110,795,817（来自 NCBI）
▼ 克隆与表达
在视觉系统中，发育过程中视网膜和顶盖中前后轴和背腹轴的建立对于地形视网膜顶盖投影非常重要。Sakuta et al.（2001）鉴定出鸡Venttroptin，一种骨形态发生蛋白4（BMP4）的拮抗剂；112262），主要表达于腹侧视网膜，不仅具有腹侧高背低梯度，而且后期还具有鼻高颞低梯度。鸡 Venttroptin 蛋白含有一个假定的信号肽和 3 个富含半胱氨酸的重复序列。Sakuta et al.（2001）认为，Venttroptin 可能是一种分泌蛋白，因为它是在用 Venttroptin 重组表达病毒载体感染的鸡胚成纤维细胞制备的培养上清液中发现的。Venttroptin 有 2 种剪接异构体；长形式称为 ventroptin-α，短形式称为 ventroptin-β，在第三个富含半胱氨酸的重复序列后被截短。
Webb 等人（2012）利用 RT-PCR 技术，早在妊娠第 7 周就在发育中的人类角膜、晶状体和视网膜中检测到了 CHRDL1 的表达。角膜和小梁网的表达持续到妊娠中期，并持续到成年期。除了在发育中的神经视网膜内表达外，RNA原位杂交还揭示了CHRDL1在眼周间质的独特前层中表达，这有助于眼前节角结构的发育以及在角膜基质和角膜内皮中的表达。Webb等人（2012）使用CHRDL1特异性探针也证明CHRDL1在胎儿小脑和额叶、前额叶和枕叶新皮质中高表达。
▼ 测绘
Sakuta et al.（2001）鉴定了人类ventroptin基因的部分序列（GenBank AL049176），该序列对应到染色体Xq22.1-q23。
▼ 基因结构
Webb et al.（2012）确定CHRDL1基因包含12个外显子。
▼ 基因功能
Sakuta et al.（2001）观察到鸡ventroptin的错误表达改变了视网膜中几个拓扑基因的表达模式以及视网膜轴突沿两个轴向顶盖的投影。因此，地形视网膜顶盖投影似乎是由双梯度分子 Venttroptin 沿 2 个轴指定的。
▼ 分子遗传学
Webb等人（2012）使用密集X染色体特异性阵列CGH，在来自巨角膜4代家族的受影响男性（MGC1; 309300）。该缺失涵盖了 CHRDL1 基因的 3-prime 末端，从 CHRDL1 内含子 5 延伸近 238 kb，丢失了外显子 6 至 12，并与家族中的疾病分离。连接序列显示近端和远端断点之间的微同源性，与涉及非同源末端连接或单个叉停顿模板切换事件的分子机制一致。对来自另外 5 个巨角膜家族的受影响个体的 CHRDL1 分析发现了 5 种不同的突变，包括 1 个错义、1 个剪接位点、1 个无义和 2 个移码突变（分别为 300350.0001-300350.0005）。在一个大的 5 代塔斯马尼亚家族中，巨角膜定位到 Xq21.3-q22，最初由 Chen 等人（1989）研究，Webb 等人（2012）发现了一个 270 至 600 kb 的缺失，涵盖了整个 CHRDL1基因; 该删除不与先前确定的片段删除共享断点。这些家族中的女性携带者没有巨角膜的临床症状。
Davidson et al.（2014）分析了 10 名巨角膜先证者的 CHRDL1 基因，发现了 2 个错义、4 个无义和 2 个移码突变，以及 2 个包含整个基因的大缺失。此外，他们对一名 10 岁男孩的 CHRDL1 基因进行了测序，该男孩患有巨角膜、智力障碍、面部畸形以及肌张力低下和癫痫病史（参见 MMR 综合征，249310），并发现了一个错义突变，该突变也存在于他的大脑中。不受影响的母亲。然而，Davidson等人（2014）指出，他的眼外特征不太可能是由CHRDL1突变引起的，因为没有其他CHRDL1突变患者表现出发育迟缓或任何与MMR综合征相关的其他眼外表型。此外，据报道，他已故的外祖父患有“大眼睛”、白内障和青光眼，而他的两个同父异母的兄弟姐妹则患有癫痫症和智力障碍。该患者的全外显子组测序揭示了几种可能导致其眼外表型的变异，但由于缺乏家族 DNA 样本，无法测试这些变异的潜在致病性。
在一个表现出 X染色体连锁隐性巨角膜且具有广泛家族内表型变异的 4 代家族中，Pfirrmann 等人（2015）在 CHRDL1 基因（300350.0006）中发现了一个 2 bp 的缺失，该基因与家族中的疾病完全分离。
▼ 动物模型
Pfirrmann等人（2015）通过吗啉敲除产生了chrdl1缺失的非洲爪蟾胚胎，并观察到眼睛大小的变化，主要是放大，以及缺损。一些胚胎表现出晶状体和角膜的凸出。组织学切片显示瞳孔和晶状体也出现轻微异位。此外，与对照组相比，bmp4（112262）的表达在morphant胚胎中降低，特别是在眼腹侧和眼周区域以及耳囊中。
▼ 等位基因变异体（6个精选例子）：
.0001 巨角膜
CHRDL1、1-BP 删除、872G
男性巨角膜患者（MGC1; 309300），Webb et al.（2012）在CHRDL1基因的外显子9中发现了一个1-bp缺失（c.872delG，ENST00000372042），预计会导致移码导致提前终止。该突变以杂合性形式存在于患者未受影响的母亲中，并且在 220 个对照 X 染色体中未发现。
.0002 巨角膜
CHRDL1、CYS261PHE
9岁男孩巨角膜（MGC1; 309300），Webb et al.（2012）在 CHRDL1 基因的外显子 9 中发现了 c.782G-T 颠换（c.782G-T, ENST00000372042），导致 cys261 到 phe（C261F）的取代，从而破坏了第三个富含半胱氨酸的结构域的第一个半胱氨酸残基是保守的，预计会消除 Venttroptin 和骨形态发生蛋白的相互作用（参见 BMP4, 112262）。该突变以杂合性形式存在于患者未受影响的母亲中，并且在 220 个对照 X 染色体中未发现。
.0003 巨角膜
CHRDL1、IVS4DS、TG、+2
15岁男孩巨角膜（MGC1; 309300），Webb等人（2012）在CHRDL1基因的内含子4（IVS4+2T-G，ENST00000372042）中发现了TG颠换，预计会导致错误剪接和过早终止。该突变以杂合性形式存在于患者未受影响的母亲中，并且在 220 个对照 X 染色体中未发现。
.0004 巨角膜
CHRDL1、2-BP DEL、101AG
男性巨角膜患者（MGC1; 309300），Webb et al.（2012）在CHRDL1基因的外显子3中发现了一个2-bp的缺失（c.101delAG，ENST00000372042），预计会导致移码导致提前终止。该突变以杂合性形式存在于患者未受影响的母亲中，并且在 220 个对照 X 染色体中未发现。
.0005 巨角膜
CHRDL1、ARG218TER
一个4代大家族的3名男性患者患有巨角膜（MGC1; 309300），Webb et al.（2012）在CHRDL1基因的外显子8中发现了c.652C-T转变（c.652C-T, ENST00000372042），导致arg218到ter（R218X）的取代。该突变以杂合性形式存在于患者未受影响的母亲中，并且在 220 个对照 X 染色体中未发现。
.0006 巨角膜
CHRDL1、2-BP DEL、807TC
在一个4代家族的受影响成员中，表现出X染色体连锁隐性巨角膜（MGC1; 309300）具有广泛的家族内表型变异性，Pfirrmann等人（2015）鉴定出CHRDL1基因外显子9中2-bp缺失（c.807_808delTC，NM_001143981）的半合性，导致预计会导致提前终止密码子的移码（他的270TrpfsTer22）。对患者单核细胞（MNC）和多形核细胞（PMNC）的RT-PCR显示，与健康对照相比，MNC中CHRDL1 mRNA显着减少，而PMNC中完全缺失。此外，流式细胞仪检测淋巴母细胞系显示磷酸化SMAD1（601595）/SMAD5（603110）发生改变，BMP受体1A（BMPR1A；601299）先证者与健康兄弟相比。
