促甲状腺激素，β链; TSHB

促甲状腺素，β链
促甲状腺激素-β

HGNC 批准的基因符号：TSHB

细胞遗传学定位：1p13.2 基因组坐标（GRCh38）：1:115,029,826-115,034,309（来自 NCBI）

▼ 说明

促甲状腺激素（TSH）是一种非共价连接的糖蛋白异二聚体，是含有共同 α 子单元（TSHA;）的垂体激素家族的一部分。参见 118850）和赋予特异性的独特 β 子单元（Hayashizaki 等人总结，1985）。

▼ 克隆与表达

Hayashizaki等（1985）以牛TSHB cDNA为探针，从人肝脏和白细胞基因组DNA文库中克隆了TSHB。人TSHB编码由20个氨基酸信号序列、112个氨基酸的成熟蛋白和6个疏水性氨基酸的C端延伸组成的推导蛋白。Wondisford等人（1988）也克隆了人类TSHB基因。

▼ 基因结构

Wondisford等（1988）确定TSHB基因含有3个外显子，第一个是非编码外显子。大鼠 TSHB 基因还包含 1 个 5 素非编码外显子，而小鼠 Tshb 基因包含 3 个。

▼ 测绘

通过用基因组探针对体细胞杂交进行研究，Dracopoli等人（1985）将促甲状腺激素的β子单元分配给1p22。因此，绒毛膜促性腺激素和黄体生成素的β子单元位于染色体19上，但FSHB（136530）和TSHB基因位于其他地方。Fukushige et al.（1986）在染色体分选后通过Southern blotting将TSHB归属于人类染色体1。通过对体细胞杂种的研究，Naylor等人（1986）确认了1pter-p21的归属。Dracopoli等人（1987, 1988）发现TSHB和NGFB都受到甲状腺激素的强烈控制，两者之间的联系非常密切（theta = 0.00；对数=42.8）；此外，利用脉冲场凝胶电泳（PFGE），他们发现这2个基因在人类中相距不到310 kb（在小鼠中相距220 kb）。这一发现与前者分配给带 1p22 和后者分配给带 1p13 不一致。Tokino et al.（1990）提出TSHB位于1p22的近端部分。Dracopoli和Meisler（1990）报道连锁分析和脉冲场凝胶电泳证明TSHB、NGFB（162030）和NRAS（164790）形成一个非常紧密连锁的基因簇，并且必须分配到相同的染色体条带。它们在 1p21 中靠近 AMY2B 基因的位置以及与 α-卫星着丝粒重复 D1Z5 的紧密连锁提供了强有力的证据，表明这 3 个基因座的正确分配是 1p13 而不是 1p22。

Todd等人（1985）利用小鼠-仓鼠杂交体中的cDNA克隆，将Tshb基因定位到小鼠染色体3，它是与人类近端1p同源的保守同线群的一部分。该组还包括 Ngfb。甲状腺激素刺激 NGF 合成也许很重要。有人提出，甲状腺激素对中枢神经系统发育的影响可能是通过 NGF 介导的。Tsha 基因之前被分配给小鼠染色体 4。Tsha 和 Tshb 均与小鼠染色体 7 上的 Lhb（152780）无关。

人类与小鼠之间同线性的最引人注目的例子之一是由人类染色体1提供的：染色体4上的许多基因位于1p的远端部分，小鼠染色体3上的许多基因位于染色体1的中部，小鼠染色体1上的许多基因位于1q的远端部分。Moseley and Seldin（1989）发现人类1号染色体1号染色体上位于1q21和1q32之间的15个基因跨度为29.5 cM；位于人类 1p22 和 1q21 之间的 6 个基因在远端小鼠染色体 3 上跨越 15.6 cM。他们认为数据表明大染色体片段内的基因顺序在长期的进化过程中保持稳定，并且因为这些保守的连锁群之一跨越着丝粒，着丝粒的位置可能反映了高等真核生物进化中的晚期事件。人类小鼠染色体3上位于1p的基因除了TSHB外，还包括淀粉酶2（104650）、CD2（186990）和ATP1A1（182310）。小鼠染色体3上在人类1q最远端携带的基因是GBA（606463）和CACY（114110）。

▼ 分子遗传学

先天性非甲状腺肿性甲状腺功能减退症 4

先天性促甲状腺激素缺乏症患者（CHNG4；Hayashizaki et al.（1989）鉴定出TSHB基因（188540.0001）突变的纯合性。

Brumm et al.（2002）发现先天性中枢性甲状腺功能减退症（CHNG4）家族中纯合子TSHB 313delT突变（188540.0003）的高患病率是共同祖先的结果。鉴于这一发现以及普通人群中突变频率较低，Brumm 等人（2002）建议，对受影响家庭的杂合携带者进行鉴定和遗传咨询似乎比全人群新生儿 T4 筛查更可取。

R75G 变体

Shaki 等人（2022）研究了 3 个 Bene Israel 印第安犹太家庭，其中个体临床甲状腺功能正常，FT4 在正常范围内，但 TSH 水平较低或检测不到。TSHB 基因（c.223A-G, NM_000549.5）中的 arg75-to-gly（R75G）取代均为杂合子或纯合子。作者指出，该变体之前被 Drees 等人（2014）称为 R55G。R75G 变体不会损害 TSH-β 的功能，而是导致结构变化，阻止商业 TSH 免疫检测平台中使用的一些单克隆抗体识别 TSH。对 70 名 Bene Israel 印度犹太人的 DNA 样本进行分析，检测到 3 个 R75G 杂合子，表明该群体中的总体等位基因频率约为 2%，携带率约为 4%。对巴基斯坦人、非犹太裔印度人、南亚人和 Bene Israel 印度人犹太血统的 R75G 纯合子的 SNP 单倍型分析显示，R75G 变体位于所有检查样本共享的 239.7 kb 单倍型块内。Shaki et al.（2022）得出结论，TSHB 中的 R75G 代表了一个创始人变体，为 Bene Israel 印度犹太人和南亚非犹太人所共有。

▼ 等位基因变异体（5个精选例子）：

.0001 甲状腺功能减退症，先天性，非生殖性，4

TSHB、GLY29ARG

在一个有 2 个患有先天性促甲状腺激素缺乏症的姐妹（275100）的近亲家庭中，Hayashizaki 等人（1989）发现 TSHB 基因外显子 2 中 G 到 A 转变的纯合性，产生了 gly29 -to-arg（G29R）替换。该改变位于所谓的 CAGYC 区域的中心，该区域代表所有已知糖蛋白激素 β 子单元中保守的氨基酸序列。将突变的 β mRNA 显微注射到非洲爪蟾卵母细胞中，导致形成构象改变的 β 多肽，该多肽不能与 α 子单元结合。该突变为 MaeI 酶创造了一个新的识别位点。使用 MaeI 的 Southern 印迹分析证明了父母和其他一些家庭成员的杂合性。

.0002 甲状腺功能减退症，先天性，非生殖性，4

TSHB、GLU12TER

Dacou-Voutetakis等人（1990）在分离出先天性非甲状腺肿性甲状腺功能减退症的2个希腊相关家族中（275100），在TSHB基因中发现了一个94G-T颠换，它破坏了TSHB编码区中唯一的TaqI位点，并产生了新颖的 8.5 kb TaqI 片段。限制性分析显示，3 名受影响的儿童的 8.5 kb 等位基因是纯合的，4 名父母和 2 名未受影响的儿童是杂合子。94G-T 的变化导致 glu12-to-ter 取代，并产生截短的肽，其中仅包含成熟 TSHB 肽的 118 个氨基酸中的前 11 个。

.0003 甲状腺功能减退症，先天性，非生殖性，4

TSHB、1-BP DEL、313T

Medeiros-Neto 等人（1996）描述了 2 个巴西同胞患有先天性非甲状腺肿性甲状腺功能减退症（275100），这是由于循环形式的生物无活性 TSH 含有 TSH-β 子单元突变。每个案例的父母都是近亲。受影响的儿童甲状腺激素水平较低，甲状腺中放射性碘摄取与可测量的血清 TSH 相关。与未受影响的同胞相比，促甲状腺素释放激素（613879）刺激的 TSH 分泌并没有增加这些患者的甲状腺激素产生，这向作者表明突变型 TSH 在体内没有生物学活性。体外生物测定表明，携带该突变的重组 TSH 没有生物学活性。该突变为 TSHB 基因第 105 密码子（TGT）的纯合 1-bp 缺失（T），将半胱氨酸转化为缬氨酸残基（C105V），并在突变体上产生额外的 8 个氨基酸非同源肽延伸蛋白质。

Doeker et al.（1998）报道了一名非近亲结婚的5个月大婴儿的TSHB基因第105密码子第410位核苷酸纯合性1-bp（T）缺失。该儿童患有严重的中枢性甲状腺功能减退症，血清 T3 和 T4 水平检测不到，基线 TSH 水平也检测不到。该突变导致移码，并在密码子 114 处过早终止。截短的 TSHB 肽缺少末端 5 个氨基酸。

该突变中的核苷酸编号被不同地描述为 313 或 410。Brumm 等人（2002）指出，他们将这种突变称为 313delT（C105V），是最常见的 TSHB 突变，并且已在 6 中明显描述过。无血缘关系的家庭。他们调查了 3 个受影响的德国家庭的不同 313delT 等位基因的频率和可能的单系起源。对 TSHB 区域 5 个多态性 SNP 位点的单倍型分析揭示了一般人群中存在 7 种不同的单倍型。在所有 6 个亲本系中，突变发生在相同的单倍型上。通过 2 个侧翼微卫星标记扩展单倍型，得出大约 150 代的突变年龄估计。在来自普通人群的 500 个无关个体中，作者没有检测到任何 313delT 等位基因，这表明群体杂合子携带者频率低于 170 分之一，概率超过 95%。数据表明 TSHB 313delT 突变的单系起源来自共同祖先，并且没有显着的人群患病率。

.0004 甲状腺功能减退症，先天性，非生殖性，4

TSHB、GLN49TER

Bonomi等人（2001）报道了一名埃及女孩因TSHB基因gln49-to-ter（Q49X）纯合性突变而患有孤立性中枢性甲状腺功能减退症（275100）。她在 75 天时因严重的甲状腺功能减退症临床症状被转诊，血清 TSH 正常、游离 T4 和游离 T3 水平低、TSH 对 TRH 的反应受损、甲状腺缺乏 99Tc 摄取和抗甲状腺自身抗体记录了其核心起源。超声波显示甲状腺发育不全，而磁共振成像显示垂体增生。有趣的是，蝶鞍计算机断层扫描显示 21 个月大时垂体大小完全正常。8 岁时，患者 L-T4 停药 6 周后接受重新检查。TSH 值根据所使用的测量方法变化很大，而记录了极高水平的循环游离糖蛋白 α-子单元。尽管突变体Q49X TSHB缺乏60%的C端氨基酸序列，但它与α-子单元形成异二聚体，在一些TSH测量方法中保留了免疫反应性，但突变体异二聚体完全缺乏生物活性。作者得出结论，高循环游离糖蛋白 α-子单元水平、可变的 TSH 水平以及可能的垂体增生是 TSHB 基因突变导致的孤立性中枢性甲状腺功能减退症的标志。

Vuissoz 等人（2001）报告了来自同一土耳其近亲亲属的 2 名儿童存在严重的孤立 TSH 缺乏症。这些受影响的儿童在 TSHB 子单元基因的第 654 位核苷酸处发生 C 到 T 转变是纯合的，导致第 49 号密码子（Q49X）中的谷氨酰胺（CAG）转变为过早终止密码子（TAG）。所得新生肽不包含安全带区域（氨基酸残基88-105），这是与α-子单元二聚化至关重要的TSH-β子单元区域，因此，成熟TSH异二聚体的正确分泌是受到阻碍。两个受影响个体的游离 T3、游离 T4 和基础 TSH 水平极低，TRH 刺激未能增加血清 TSH，但不能增加 PRL，证实了孤立的 TSH 缺乏。

.0005 甲状腺功能减退症，先天性，非生殖性，4

TSHB、IVS2、GA、+5

Pohlenz et al.（2002）报道了一名近亲父母所生的4个月大的孤立性TSH缺乏症女孩（275100）。TSHB基因的测序揭示了在内含子2供体剪接位点+5位置处的纯合G到A转换。TSHB基因转录物不能通过非法扩增从成纤维细胞或白细胞中获得。供体剪接位点+5位置处的突变产生了外显子2的跳跃。来自下游起始位点的推测产物预计会产生25个氨基酸的严重截短的肽。父母和未受影响的哥哥是该突变的杂合子。

Borck等人（2004）报告了来自2个土耳其近亲家庭的4名儿童患有孤立性TSH缺乏症，他们携带IVS2+5G-A突变。新生儿时接受筛查的受影响儿童的 TSH 结果不显着，诊断时血清 TSH 水平较低。诊断时的年龄和临床表型各不相同。虽然这种突变导致外显子 2 的跳过和起始密码子的丢失而无法产生 TSH 样蛋白，但作者使用特定的单克隆抗体在血清中检测到了非常低浓度的真实异二聚体 TSH，这表明产生了少量正确剪接的 TSH mRNA。通过在 TSHB 基因座上使用多态性标记对这两个家族和 Pohlenz 等人（2002）报告的家族的成员进行基因分型，他们发现该突变出现在这 3 个不相关的土耳其家族的共同祖先单倍型上，表明该家族的创始人突变土耳其人口。作者强调，即使新生儿 TSH 筛查正常，也需要对有先天性甲状腺功能减退症症状的儿童进行生化和分子遗传学检查。