CHARCOT-MARIE-TOOTH 病，X染色体连锁隐性，3; CMTX3

CHARCOT-MARIE-TOOTH 神经病，X染色体连锁隐性，3

细胞遗传学定位：Xq26 基因组坐标（GRCh38）：X:129,500,001-138,900,000

有证据表明 X染色体连锁隐性 Charcot-Marie-Tooth 疾病-3（CMTX3）是由染色体 8q24.3 和 Xq27.1 之间的基因组重排引起的。

X染色体连锁CMT的表型描述和遗传异质性讨论，参见CMTX1（302800）。

▼ 临床特征

Ionasescu 等人（1991, 1992）研究了 3 个患有 X染色体连锁隐性腓骨肌病的家系，其类型为 Erwin（1944）报道的类型。在其中 2 个家庭中，受影响的男性在 10 至 14 岁时出现远端肌肉萎缩和无力以及远端感觉丧失；在其中一个家庭中，受影响的成员还表现出高弓足和反射消失，而在另一个家庭中，他们也表现出痉挛性截瘫。电生理学研究与脱髓鞘和轴突受累一致。雌性携带者不受影响。Ionasescu等人（1991）报道的其中一个家族（US-PED2）被Chaudhry等人（2013）发现携带BSCL2基因杂合突变（N88S；606158.0013），与SPG17（270685）的诊断一致。该家庭受影响的成员表现出痉挛性截瘫。

Huttner et al.（2006）报道了一个具有X染色体连锁CMT的澳大利亚大家系（CMT623）。男性患者在最初的十年内出现下肢无力和萎缩，随后大多数大约十年后出现上肢受累。大多数患者（80%）报告疼痛和感觉异常是感觉丧失发生前的初始感觉症状。EMG 研究显示不同的神经传导速度高于或低于 38 m/s。没有中枢神经系统受累。该表型似乎比 CMTX1 描述的表型更温和。义务女性携带者在临床上不受影响。

Brewer等（2008）报道了澳大利亚第二个具有X染色体连锁CMT的大家系（CMT193-ext），其临床特征与Huttner等（2006）报道的相似。Kanhangad 等人（2018）回顾了 CMT193-ext 家族的临床和神经生理学发现，其中包括 10 名受影响的男孩和 1 名有症状的女孩。与其他形式的 CMT 相比，CMTX3 的特点是发病较早，手部严重无力，并且残疾进展更快。最近一次检查时的年龄范围为 2 至 19 岁。男孩的发病年龄从出生到 5 ，几乎所有男孩都在 2 岁之前出现症状；女孩的发病年龄为12岁。六名男孩出现足部畸形，四名男孩出现步态异常。5名儿童在1岁前出现明显的马蹄内翻足畸形，而另一名儿童在2岁时出现轻度后足外翻畸形。7 名儿童在 4 个月至 12 岁之间发现手部功能异常。2 名儿童出现脊柱侧凸。两名儿童患有髋关节发育不良，因此作者建议患有 CMTX3 的儿童至少每两年进行一次髋关节发育不良的 X 射线监测。神经传导研究显示脱髓鞘感觉运动神经病，神经传导速度降低。由于发病早且进展快，许多患有 CMTX3 的儿童预计会在生命的前 20 年内出现严重残疾。Kanhangad 等人（2018）建议对患有这种情况的儿童尽早进行康复或手术干预。

▼ 测绘

在 Ionasescu 等人（1991, 1992）报道的 2 个家族中，连锁分析显示与 Xq26 标记紧密连锁。第三个家族与Xp22.2（302801）有连锁性。

Huttner等人（2006）通过对澳大利亚一个大家族与X染色体连锁CMT的连锁分析，将该疾病定位到CMTX3基因座内的Xq26.3-Xq27.1（DXS1192的最大lod得分为6.58）。单倍型分析描绘了 DXS1041 和 DXS8106 之间的 5.7 Mb 区域。

Brewer et al.（2008）报道了第二个澳大利亚大家族，其 X染色体连锁 CMT 对应到 CMTX3 位点。与标记DXS984（lod评分为4.75）存在显着连锁，该疾病单倍型与Huttner等人（2006）报道的家族相同，表明有共同的创始人。在 152 个对照染色体中的 3 个中发现了这种共享单倍型。结果将疾病位点细化至 DXS984 和 DXS8106 之间的 2.5 Mb 区域。分子分析排除了该区间内10个基因的突变。（Ionasescu等人（1991）报道的一个美国家系（US-PED2）被发现共享单倍型的远端部分，但该家系的疾病后来才被发现） Chaudhry等人（2013）发现是由BSCL2基因突变引起的。）

▼ 分子遗传学

Brewer等人（2016）利用Huttner等人（2006）和Brewer等人（2008）报道的2个澳大利亚CMT远亲家系（CMT623和CMT193-ext）的全基因组测序，发现了一个大的染色体间突变。从染色体 8q24.3 插入 CMTX3 基因座 [der（X）dir ins（X;8）（q27.1;q24.3）]。这两个家族此前的所有已知蛋白质编码序列变异检测均呈阴性。8q24.3 的插入区域为 77,856 bp，包含负链上编码的 ARHGAP39 基因（615880）外显子 1-7 的部分转录本。将复制的8q24.3序列插入Xq27.1的基因间区域，最近的侧翼基因是LOC389895（位于靠近78 kb插入的下游329 kb）和SOX3（313430）（位于靠近插入的84 kb）。该插入与家族中的表型分离，在来自 252 名神经学正常女性和 123 名神经学正常男性的 627 个对照 X 染色体中不存在，并通过桑格测序证实。对候选基因 mRNA 表达水平的研究显示 ARHGAP39 表达没有差异，这表明 CMT3 基因座内的一个或多个基因的转录失调可能是疾病的机制。这是首次报道染色体间插入导致 CMT。