着丝粒蛋白F; CENPF
核分裂素
HGNC 批准的基因符号：CENPF
细胞遗传学定位：1q41 基因组坐标（GRCh38）：1:214,603,195-214,664,571（来自 NCBI）
▼ 说明
CENPF 基因编码的蛋白质在整个细胞周期中动态表达，并与着丝粒和有丝分裂纺锤体相关（Waters 等人总结，2015）。
▼ 克隆与表达
Rattner et al.（1993）鉴定出一种分子量约为400 kD的人类动粒蛋白。它被称为着丝粒蛋白 F，从有丝分裂开始到中期仅与着丝粒短暂相关。
Liao等（1995）报道了CENPF的cDNA序列。367-kD CENPF 蛋白的预测结构由两个 1,600 个氨基酸长的螺旋结构域组成，位于中央柔性核心的侧面。
Waters et al.（2015）发现CENPF定位于纤毛成纤维细胞的基体和小鼠内髓质导管细胞运动中心粒的远端附属器。
▼ 基因结构
Waters et al.（2015）指出CENPF基因由20个编码外显子组成，编码至少2个蛋白质编码转录本。
▼ 测绘
Testa等人（1994）利用CENPF cDNA进行荧光原位杂交，将CENPF基因定位到染色体1q32-q41。
Gross（2016）根据CENPF序列（GenBank U19769）与基因组序列（GRCh38）的比对，将CENPF基因定位到染色体1q41。
通过种间回交分析，Fowler et al.（1998）将小鼠Cenpf基因定位到染色体1的远端区域。
▼ 基因功能
Liao et al.（1995）报道了CENPF在HeLa细胞周期不同阶段的表达和定位模式。CENPF 是一种核基质蛋白，在细胞周期中逐渐积累，直至在 G2 期和 M 期细胞中达到峰值水平，并在有丝分裂完成后迅速降解。CENPF 首先在 G2 晚期的前着丝粒复合体中被检测到，并且到了前期就可以清楚地检测到对应于所有着丝粒的成对焦点。在有丝分裂期间，CENPF 与从前期到后期早期的着丝粒相关，然后在整个后期的剩余时间内在纺锤体中区检测到。到末期，CENPF 集中在中体两侧的细胞内桥内。
Waters et al.（2015）发现CENPF与IFT88（600595）和KIF3B（603754）共定位于中心体和纤毛轴丝。研究结果表明 CENPF 在纤毛发生中发挥作用。
Kabeche et al.（2018）描述了ATR（601215）在有丝分裂中意想不到的作用。有丝分裂中 ATR 的急性抑制或降解会导致整个染色体的错误分离。ATR消融的效果并非由于细胞周期蛋白依赖性激酶1（CDK1）改变所致；116940）活性、DNA 损伤反应或计划外的 DNA 合成，但着丝粒 ATR 功能丧失。在有丝分裂中，ATR通过Aurora A（603072）调节的与CENPF的关联定位于着丝粒，从而使ATR能够与复制蛋白A（RPA）结合；参见179835）包被的着丝粒R环。由于ATR在着丝粒处被激活，它通过Chk1刺激Aurora B（604970），阻止滞后染色体的形成。因此，有丝分裂特异性和 R 环驱动的 ATR 途径作用于着丝粒，促进忠实的染色体分离，揭示了 R 环和 ATR 在抑制染色体不稳定性方面的功能。
▼ 分子遗传学
来自非近亲白人家庭的 4 个受影响胎儿具有与 Stromme 综合征一致的纤毛病表型（STROMS；243605），Waters et al.（2015）鉴定出CENPF基因的复合杂合突变（600236.0001和600236.0002）。这些突变是通过全外显子组测序发现的。对1000名小头畸形患者的CENPF基因进行外显子组测序，进一步鉴定出1名患者为2个截短突变（600236.0001和600236.0003）的复合杂合子。
Filges et al.（2016）在来自2个无血缘关系、非近亲欧洲血统、患有Stromme综合征的2组同胞中，发现了CENPF基因的复合杂合截短突变（600236.0001；600236.0004-600236.0006）。这些突变是通过全外显子组测序发现的。Stromme 等人（1993）之前曾报道过其中一个家庭。表型变化很大。Stromme et al.（1993）报道的两姐妹二十出头时还健在，损伤极小。第二个家庭的2个兄弟姐妹有多器官受累；一名妇女早逝，一名妇女在子宫内受到严重影响而不得不终止妊娠。预计所有突变都会导致功能完全丧失，但并未进行变体的功能研究和患者细胞的研究。研究结果表明斯特罗姆综合征可以被认为是一种纤毛病。
Ozkinay 等人（2017）在一名 24 个月大的近亲婚生患有 Stromme 综合征的女孩中发现了 CENPF 基因（600236.0007）的纯合移码突变。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，该患者已故男性同胞的DNA中也发现了这种突变，该同胞在新生儿期因“苹果皮”空肠手术后死于败血症闭锁。该突变在其父母的杂合状态下被发现。Ozkinay 等人（2017）提出，具有相同突变的 2 个同胞的临床特征的变异表明其他修饰因素可能在起作用，而不是表型取决于产生的蛋白质量。
▼ 动物模型
Waters et al.（2015）发现，斑马鱼胚胎中 cenpf 的吗啉敲低会导致存活率下降和纤毛病表型，包括轴曲度缺陷、心环异常、脑积水和前肾囊肿。与对照相比，突变斑马鱼还表现出左右图案缺陷和库普弗囊泡纤毛缩短。
▼ 等位基因变异体（7个精选示例）：
.0001 斯特罗姆综合症
CENPF、GLU582TER
一个非近亲白人家庭的 4 个受影响胎儿患有斯特罗姆综合征（STROMS；243605），Waters et al.（2015）鉴定了CENPF基因中的复合杂合突变：外显子12中的c.1744G-T颠换（c.1744G-T, NM_016343.3），导致glu582-to-ter（ E582X）替换，以及内含子5（IVS5-2A-C；600236.0002），预测会消除外显子 6 的剪接受体位点。通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的突变与该家族中的疾病分离，并且在 200 个对照等位基因或 200 个对照等位基因中未发现。 -内部外显子组。剪接位点突变预计会导致 97 个残基框内缺失，影响 N 端的 MT 结合结构域，或者导致移码和提前终止（Lys191fsTer）；然而，RNA 无法用于确认研究。对 1,000 名小头畸形患者的 CENPF 基因进行外显子组测序，进一步鉴定出 1 名患有小头畸形并患有轻度至中度学习障碍的患者，其为 E582X 和 c.8692C-T 转换的复合杂合子，导致 arg2898-to-ter（R2898X；600236.0003）替代。该患者细胞的蛋白质印迹分析显示 CENPF 蛋白水平降低，可能与无义介导的 mRNA 衰减一致。来自第一家庭胎儿的肾上皮细胞显示，与对照组相比，纤毛缩短，这与纤毛发生缺陷一致。
Filges 等人（2016）在 2 个兄弟姐妹中发现了 CENPF 基因中的复合杂合截短突变：E582X 替换和 c.9280C-T 转变，这些兄弟姐妹的父母均具有北欧血统，患有严重的 Stromme 综合征。外显子 20，产生 arg3094-to-ter（R3094X；600236.0006）核定位信号的替代。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。这些变异在 ExAC 数据库中发现的频率非常低，并且没有报道纯合状态，这与一种罕见疾病兼容。预计这些突变将导致功能完全丧失，但并未进行变体的功能研究和患者细胞的研究。
.0002 斯特罗姆综合症
CENPF、IVS5AS、AC、-2
讨论Stromme综合征（STROMS；STROMS；243605），Waters 等人（2015），参见 600236.0001。
.0003 斯特罗姆综合症
CENPF，ARG2898TER
讨论 Stromme 综合征（STROMS; 243605），Waters 等人（2015），参见 600236.0001。
.0004 斯特罗姆综合症
CENPF、GLU912TER
挪威两姐妹患有斯特罗姆综合征（STROMS; 243605）最初由Stromme等人（1993）报道，Filges等人（2016）在CENPF基因中鉴定出复合杂合截断突变：外显子中的c.2734G-T颠换（c.2734G-T, NM_016343.3） 12，导致glu912-to-ter（E912X）替换，以及29-bp缺失（c.165_193del；600236.0005）位于外显子3中，导致移码和提前终止（Asn57LysfsTer11）。这种无义变异在 ExAC 数据库中发现的频率非常低，但尚未在纯合状态下被报道，这与一种罕见疾病兼容。预计这些突变将导致功能完全丧失，但并未进行变体的功能研究和患者细胞的研究。
.0005 斯特罗姆综合症
CENPF、29-BP DEL、NT165
讨论 CENPF 基因外显子 3 的 29-bp 缺失（c.165_193del, NM_016343.3），导致移码和提前终止（Asn57LysfsTer11），该现象在 2 名 Stromme 综合征姐妹（STROMS）的复合杂合状态中发现; 243605），Filges 等人（2016），参见 600236.0004。
.0006 斯特罗姆综合症
CENPF，ARG3094TER
讨论 CENPF 基因第 20 号外显子中的 c.9280C-T 转换（c.9280C-T, NM_016343.3），导致 arg3094-to-ter（R3094X）取代，该取代在复合杂合状态中发现2名同胞患有斯特罗姆综合征（STROMS; 243605），Filges 等人（2016），参见 600236.0001。
.0007 斯特罗姆综合症
CENPF，1-BP INS，5912A
一对患有斯特罗姆综合症的兄妹（STROMS; 243605），Ozkinay et al.（2017）在CENPF基因的外显子13中发现了一个1-bp的插入（c.5912_5913insA, NM_016343.3），导致移码和提前终止密码子（Thr1974AsnfsTer9）。突变发生在卷曲螺旋结构域区域。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的表型分离。
