突触素 1; SYNJ1
HGNC 批准的基因符号：SYNJ1
细胞遗传学定位：21q22.11 基因组坐标（GRCh38）：21:32,628,759-32,728,394（来自 NCBI）
▼ 说明
Synaptojanin-1 是一种多磷酸肌醇磷酸酶，在网格蛋白包被的小凹和突触小泡动力学中发挥作用（Perera et al., 2006；Hardies 等人的总结，2016）。
▼ 克隆与表达
Haffner 等人（1997）使用大鼠突触蛋白探针从人小脑 cDNA 文库中分离出 2 个重叠克隆，其中包含人 SYNJ1 基因的完整编码区，该基因编码集中在神经末梢网格蛋白包被的内吞中间体中的主要突触前蛋白。作者发现 Synaptojanin-170（SYNJ1 的选择性剪接异构体）与网格蛋白外壳相关蛋白 EPS15（600051）结合。结合是由 synaptojanin-170 的 C 端区域介导的，该区域包含 3 个天冬酰胺-脯氨酸-苯丙氨酸（NPF）重复序列。已发现该基序是 EPS15 EH 结构域结合位点的核心。这些发现表明 SYNJ1 可以通过多种相互作用被招募到网格蛋白包被的小凹中。
McPherson et al.（1996）在大鼠中发现，synaptojanin 是一种神经末梢蛋白，似乎与 dynamin（见 602377）一起参与突触小泡回收。它的分子量为 145 kD，是肌醇 5 的成员。 -磷酸酶家族，包括Lowe眼脑肾综合征（OCRL）缺陷基因的产物；300535）。Synaptojanin具有5-磷酸酶活性，其N端结构域与酵母Sac1（SACM1L）同源；606569），它在遗传上与磷脂代谢和肌动蛋白细胞骨架的功能有关。由于交替使用 2 个终止位点，成年神经元和发育中神经元的 C 末端富含脯氨酸，这与报道的 synaptojanin 与 GRB2（108355）SH3 结构域的相互作用一致。Synaptojanin 还结合了两性蛋白（AMPH; 600418），一种具有假定的内吞功能的突触前蛋白。这些数据表明磷酸肌醇代谢与突触小泡回收之间存在联系。
Perera et al.（2006）指出，145-kD 和 170-kD synaptojanin 亚型都包含一个 N 端 SAC1 样结构域，随后是一个 5-prime 磷酸酶结构域和一个富含脯氨酸的结构域。只有 170-kD 亚型具有 NPF 结构域和包含 AP2 耳结构域结合位点的 C 末端区域（参见 AP2A1；601026）和网格蛋白。
▼ 基因功能
Cremona 等人（1999）培育了具有针对性破坏 Synj1 基因的小鼠。这些 Synj1 缺陷小鼠表现出神经系统缺陷，并在出生后不久死亡。在突变动物的神经元中，磷脂酰肌醇（4,5）-二磷酸（PI（4,5）P2）水平升高，并且网格蛋白包被的囊泡在神经末梢突触小泡簇周围的细胞基质丰富的区域积累。在无细胞测定中，磷酸肌醇磷酸酶活性的降低与网格蛋白涂层与脂质体的结合增加相关。海马切片的细胞内记录显示，在长时间的高频刺激过程中，突触抑制增强，随后恢复延迟。这些结果为磷酸肌醇代谢在突触小泡回收中的关键作用提供了遗传证据。
Perera等人（2006）使用多色全内反射荧光显微镜发现，在瞬时转染的COS-7细胞中，两种主要的SYNJ1亚型被差异性地招募到网格蛋白包被的凹坑中。普遍表达的 170-kD 亚型存在于网格蛋白包被小凹形成的所有阶段，而主要在脑中表达的 145-kD 亚型与内亲素（SH3GL2；SH3GL2；604465），处于网格蛋白包被的小坑形成的后期。Perera et al.（2006）得出结论，动态磷酸肌醇代谢可能发生在网格蛋白包被的小凹的整个生命周期中。
▼ 测绘
Cremona等（2000）通过荧光原位杂交将人类SYNJ1基因定位到染色体21q22.2，小鼠同源基因定位到染色体16C3-4上显示同线性的同源区域。
▼ 分子遗传学
早发性帕金森病 20
Krebs et al.（2013）和Quadri et al.（2013）孤立且同时地在SYNJ1基因中鉴定出相同的纯合错义突变（R258Q；604297.0001）患有常染色体隐性遗传早发性帕金森病-20（PARK20; 615530）分别来自伊朗和意大利的近亲家庭。这些突变是通过纯合性作图结合全外显子组测序发现的，并在两个家族中与疾病分离。Krebs等人（2013）的体外功能表达研究表明，突变蛋白损害了SYNJ1针对其Sac1结构域底物（PI3P和PI4P）的磷酸酶活性。所有患者在二十多岁的时候都出现了进行性帕金森病的症状。伊朗同胞也有早发性全身性癫痫发作，意大利同胞有认知能力下降。Quadri et al.（2013）指出SYNJ1基因与DNAJC6（608375）相互作用，DNAJC6（608375）突变导致PARK19（615528），并指出PD相关的LRRK2（609007）基因也参与突触小泡内吞作用。Krebs et al.（2013）和Quadri et al.（2013）的研究结果表明，突触小泡的再循环缺陷可能在帕金森病中观察到的神经变性中发挥作用。
Kirola et al.（2016）在2名印度近亲出生的同胞中，携带PARK20，鉴定出SYNJ1基因纯合错义突变（R459P；604297.0003）位于Snc1结构域中高度保守的残基处。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。对另外 285 例帕金森病患者的 SYNJ1 基因进行筛查，没有发现任何其他突变。
发育性和癫痫性脑病 53
来自3个无关家庭的6名儿童患有发育性癫痫性脑病-53（DEE53; 617389），Hardies et al.（2016）鉴定出SYNJ1基因纯合或复合杂合突变（604297.0003-604297.0006）。这些突变是通过全基因组或全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。其中一个突变是错义突变，与对照相比，它被证明显着降低了 5-PP 和 Sac1 结构域的酶活性，而其他突变是截短或移码突变，导致无义介导的 mRNA 衰减和几乎完全丧失功能。对 543 名癫痫和/或发育迟缓患者的 SYNJ1 基因进行筛查，未发现任何其他致病变异。
关联待确认
Saito et al.（2001）研究了SYNJ1基因作为染色体21q22连锁双相情感障碍的可能候选基因（参见125480）。通过对 32 个外显子、内含子-外显子连接和 5-prime 侧翼 DNA 的 839 个碱基进行突变分析，他们鉴定出了 11 个突变，其中 4 个非常常见，7 个非常罕见。11 个突变中的几个可能具有功能意义，包括 2 个编码变体，2 个可能影响转录因子的结合，2 个涉及已知的剪接调节域。尽管没有发现与双相情感障碍相关的特定 SYNJ1 等位基因的明确鉴定，但双相情感障碍受试者中的几种变异体有所增加。
▼ 基因型/表型相关性
Hardies et al.（2016）得出结论，与人类常染色体隐性SYNJ1变异相关的表型似乎与残留的SYNJ1磷酸酶活性相关：导致SYNJ1双磷酸酶活性丧失的变异（参见例如604297.0003）导致严重的DEE53 ，而导致仅限于 Sac1 结构域的去磷酸化活性丧失的变异（参见例如 604297.0001）导致青少年发病的 PARK20 和癫痫易感性明显轻度增加。
▼ 动物模型
Voronov et al.（2008）发现Ts65Dn小鼠（一种常用的唐氏综合症小鼠模型）的大脑中磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸代谢发生改变（190685）。该缺陷可以通过在 Ts65Dn 小鼠中将 Synj1 恢复为二倍体来挽救，并且也可以在过度表达 Synj1 的转基因小鼠中重现。转基因小鼠在莫里斯水迷宫任务中表现出缺陷，表明该信号通路的干扰可能导致唐氏综合症患者的大脑功能障碍。研究结果表明，Synj1 基因的正确剂量对于正常的大脑发育和功能很重要。
Jia et al.（2014）通过对斑马鱼视觉行为缺陷的大规模诱变筛选，鉴定出了懒虫（slak）突变体。Slak 突变体还表现出失去平衡的表型，表明前庭缺陷。松弛眼睛的透射电子显微镜显示出浮动的突触带。Jia et al.（2014）利用定位克隆策略和序列分析发现，slak突变是snyj1内含子20剪接供体位点的单核苷酸变化，产生移码并在外显子21引入提前终止密码子所得蛋白质在磷酸酶结构域之后的残基 926 处被截短。Jia et al.（2014）指出synj1在锚定光感受器突触带中起着重要作用。
Pan et al.（2020）发现Synj1 -/- 小鼠无法存活并在出生后不久死亡，而Synj1 +/- 小鼠似乎具有正常的体型和寿命。Synj1 +/- 小鼠双磷酸酶活性部分丧失，并表现出运动功能异常、纹状体多巴胺代谢受损以及多巴胺能神经支配逐渐减少。此外，Synj1 +/- 小鼠表现出总α-突触核蛋白和磷酸化α-突触核蛋白（SNCA；163890）水平，PD的病理标志，以及神经元自噬功能受损。进一步分析显示Synj1 +/- 小鼠中脑神经元膜PI（4,5）P2 升高。
▼ 等位基因变异体（6个精选例子）：
.0001 帕金森病 20，早发型
SYNJ1、ARG258GLN
2名同胞，父母为伊朗近亲所生，患有早发性非典型帕金森病-20（PARK20; 615530），Krebs et al.（2013）在SYNJ1基因中鉴定出纯合的c.773G-A转换，导致N端SAC1样磷酸酶中高度保守的残基处arg258到gln（R258Q）的取代转录本1和2的结构域（转录本3和4的R219Q）。该突变是通过纯合性作图结合全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。该突变与该家族中的疾病分离，并且在 dbSNP、1000 基因组计划或外显子组变异服务器数据库或 376 个对照染色体中未发现。体外功能表达研究表明，该突变损害了 SYNJ1 对其 Sac1 结构域底物（PI3P 和 PI4P）的磷酸酶活性。在另外 20 个早发性帕金森病患者的 DNA 样本中未发现 SYNJ1 突变。
Quadri等人（2013）在2名患有早发非典型帕金森病的同胞中发现了相同的纯合R258Q突变，他们的父母都是意大利近亲，出生于西西里岛。该突变是通过全基因组纯合性作图和外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。该突变在家族中随疾病分离，并且不存在于 dbSNP、1000 基因组计划或外显子组变异服务器数据库或 360 个对照染色体中。118名无关的早发性帕金森病患者中未发现明显致病性双等位基因突变，但在2名患者中发现了2种意义不明的罕见杂合变异，其中1名患者还携带PINK1基因致病性突变（608309）。Krebs et al.（2013）和Quadri et al.（2013）的研究结果表明，突触小泡的再循环缺陷可能在帕金森病中观察到的神经变性中发挥作用。
.0002 帕金森病 20，早发型
SYNJ1、ARG459PRO
2名同胞，父母为印度近亲，患有早发性帕金森病-20（PARK20; 615530），Kirola et al.（2016）在SYNJ1基因的外显子11中鉴定出纯合的c.1376C-G颠换（c.1376C-G, NM_203446.2），导致arg459到pro（R459P）的替换位于 Snc1 结构域中高度保守的残基处。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。在 dbSNP、1000 基因组计划、外显子组测序计划或 ExAC 数据库或 250 个种族匹配的对照中均未发现该基因。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。
.0003 发育性和癫痫性脑病 53
SYNJ1、TYR888CYS
2 名同胞，父母为摩洛哥近亲（A 族）所生，患有发育性癫痫性脑病-53（DEE53；617389），Hardies et al.（2016）在SYNJ1基因中鉴定出一个纯合的c.2663A-G转变（c.2663A-G, NM_203446.2），导致tyr888到cys（Y888C）的高度替换5-磷酸酶（5-PP）结构域中的保守残基。该突变是通过全基因组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。体外功能表达研究表明，与对照相比，突变蛋白的 5-PP 和 Sac1 结构域的酶活性显着降低，表明对所有底物的去磷酸化能力降低。
.0004 发育性和癫痫性脑病 53
SYNJ1、TRP843TER
2姐妹，由近亲摩洛哥父母所生（B族），患有发育性癫痫性脑病-53（DEE53；617389），Hardies et al.（2016）在SYNJ1基因中鉴定出纯合的c.2528G-A转换（c.2528G-A, NM_203446.2），导致5个基因中trp843-to-ter（W843X）取代-磷酸酶结构域。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。对患者细胞的研究表明，突变导致无义介导的 mRNA 衰变，与功能丧失一致。
.0005 发育性和癫痫性脑病 53
SYNJ1，1-BP DEL，1938T
2名兄弟，父母为非亲属白人（C族），患有发育性癫痫性脑病-53（DEE53；617389），Hardies et al.（2016）鉴定出SYNJ1基因中的复合杂合突变：1-bp缺失（c.1938delT，NM_203446.2），导致5-磷酸酶结构域中的移码和提前终止（Gln647ArgfsTer6） ，以及c.3365-2A-G转变（604297.0005），导致PRD结构域中剪接位点改变和提前终止（Ser1122ThrfsTer3）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。对患者细胞的研究表明，这两种突变都会导致无义介导的 mRNA 衰变，与功能丧失一致。
.0006 发育性和癫痫性脑病 53
SYNJ1、IVSAS、AG、-2
讨论SYNJ1基因中的c.3365-2A-G转变（c.3365-2A-G, NM_203446.2），导致剪接位点改变和提前终止（Ser1122ThrfsTer3），这是在复合杂合状态下发现的2 名同胞患有发育性和癫痫性脑病-53（DEE53；Hardies 等人（2016），参见 617389），参见 604297.0005。
