α-1-抗胰蛋白酶缺乏；A1ATD

α-1-抗胰蛋白酶缺乏症是由 SERPINA1 基因（107400）突变引起的，最常见的是 PiZ 等位基因（107400.0011）的纯合性。

▼ 说明

α-1-抗胰蛋白酶缺乏症是一种常染色体隐性遗传疾病。最常见的表现是肺气肿，到三四十岁时变得明显。缺乏症的一个不太常见的表现是肝脏疾病，这种疾病发生在儿童和成人中，并可能导致肝硬化和肝功能衰竭。环境因素，特别是吸烟，大大增加了早期患肺气肿的风险（Crystal，1990）。

▼ 临床特征

Laurell 和 Eriksson（1963）描述了患有退行性肺病的患者血浆中缺乏 α-1-抗胰蛋白酶，导致中年死亡。肺气肿变化主要涉及下肺区（Bell，1970）。

Gans 等人（1969）描述了 α-1-抗胰蛋白酶缺乏的假定纯合子中的家族性婴儿肝硬化。

Gherardi（1971）报道了一名患有抗胰蛋白酶缺乏症并合并肝肺疾病的成年人。参见Berg和Eriksson对12例合并症的研究（1972）。

Aagenaes等（1972）将严重AAT缺陷（ZZ基因型）患儿的临床表现描述为新生儿胆汁淤积。描述了五个这样的案例。

Fargion et al.（1981）发现肝细胞癌患者非M表型的频率增加。此外，非 M 表型的肝癌患者的平均年龄低于 M 表型的患者。

Cox和Smyth（1983）发现51至60岁之间患有AAT缺乏症的男性患肝病的风险相对较高。血清前白蛋白浓度低是肝功能受损的敏感指标。

Eriksson等人（1986）得出结论，α-1-抗胰蛋白酶缺乏的纯合男性患肝硬化和肝癌的风险增加，但女性则不然。这一发现表明了外源因素的累加效应。

Wiebicke等人（1996）证实，绝大多数患有严重（纯合ZZ）AAT缺陷的儿童不存在肺功能异常。

Rodriguez-Cintron 等人（1995）建议，支气管扩张应被视为 AAT 缺陷个体可能遇到的肺部病理学范围的一部分。他们描述了一名 21 岁男子，患有大咯血和严重（纯合 ZZ）AAT 缺陷。不存在全小叶性肺气肿和肝硬化。

▼ 其他特点

Morin等人（1975）得出结论，杂合子患酒精性肝硬化的风险并不增加。

Geddes等人（1977）发现，患有或不患有类风湿性关节炎的硬化性肺泡炎患者中，非M AAT表型的频率显着增加。

Clark等人（1982）报告了两兄弟患有Weber-Christian脂膜炎和AAT Z表型的病例。一个弟弟具有 Z 表型，但没有韦伯-克里斯蒂安病。与之前报道的几个案例一起，这些观察结果建立了联系。

Hendrick 等人（1988）描述了 3 例以脂膜炎为 AAT 缺乏症表现的患者。两名是年轻人，一名是儿童。这些病例中的脂膜炎经常（尽管并非总是）由创伤引发。脂膜炎是慢性的、复发性的、广泛播散的，随着旧病灶的消退，会出现新的病灶。

Fortin等人（1991）报道了与ZZ基因型相关的第三种系统性血管炎的发病率，其形式为结节性多动脉炎。

Lieberman et al.（1979）发现双胞胎及其父母抗胰蛋白酶缺乏的杂合性频率增加。他们得出的结论是，“增加”生育能力和双胞胎可能是抗胰蛋白酶缺乏症的杂合优势。Clark和Martin（1982）发现异卵双胞胎母亲中S等位基因的频率（0.088）是对照组（0.044）的两倍。同卵双胞胎的父母和异卵双胞胎的父亲中 S 的频率不高于对照组。观察到 Z 等位基因的正常频率。除了双胞胎本身之外，没有可用的生育指数。为了研究Pi类型、生育力和双胞胎之间的关系，Boomsma等人（1992）研究了90对DZ和70对MZ荷兰双胞胎及其父母。他们发现，异卵双胞胎的母亲的 S 和 Z 等位基因频率比对照样本高 3 倍。同卵双胞胎的母亲的 S 频率也高于对照组。因此，S 等位基因可能会增加排卵率并提高多胎妊娠的成功率。

▼ 诊断

Kidd等人（1983）使用化学合成的特异性寡核苷酸探针（19-mer）作为Z等位基因（E342K；E342K；107400.0011）。Kidd等人（1984）报道了此类探针在缺陷综合征产前诊断中的应用。

Hejtmancik et al.（1986）比较了RFLP分析的产前诊断和寡核苷酸探针分析的产前诊断。他们的结论是，虽然在没有同胞可供比较的家庭中使用寡核苷酸分析似乎是合理的，但在所有其他情况下，RFLP 分析更可取，因为它与寡核苷酸分析一样准确可靠，而且技术上更容易。

Abbott et al.（1988）使用PCR对与ZZ基因型相关的α-1-抗胰蛋白酶缺乏症进行产前诊断。

为了在DNA水平上准确识别SZ表型，Nukiwa等人（1986）制备了19聚体合成寡核苷酸探针：2用于显示外显子3中的M/S差异，2用于显示外显子5中的M/Z差异。

Harrison 等人（1990）描述了一种改进的方法，用于检测 MZ 杂合子中的“低 Z 表达子”表型。作为家庭研究的一部分，一位专性携带者母亲似乎是 PI（M）/PI（null）杂合子。通过常规等电聚焦，她被分类为 M，她受影响的孩子被分类为 Z，她的丈夫被分类为 MZ。改进的方法证明了循环 Z 肽浓度异常低。

Dry（1991）描述了一种检测PiZ中单碱基取代的方法，可用于当日诊断绒毛膜绒毛样品中AAT缺陷。

▼ 发病机制

Udall等（1982）推测婴儿肝硬化发病的一个因素可能是缺乏蛋白酶抑制剂来抵消新生儿体内蛋白酶穿过肠道屏障的影响。Lake-Bakaar和Dooley（1982）发现α-1-抗胰蛋白酶是胆汁中重要的蛋白水解抑制剂，从而为Udall等（1982）的发病理论提供了支持。

Weitz 等人（1992）证明了弹性蛋白酶特异性纤维蛋白肽的血浆水平与 PI 基因型之间的相关性。这些肽的水平在 ZZ 纯合子中最高，在 MZ 杂合子中中等。这被解释为人类中性粒细胞弹性蛋白酶（ELA2；ELA2；）不受对抗的证据。130130）是α-1-蛋白酶抑制剂缺乏症患者肺气肿的原因。

Lomas等人（1992）对ZZ纯合子中不溶性细胞内包涵体的积累提出了解释。在 ZZ 纯合子中，只有约 15% 的 AAT 蛋白分泌到血浆中。不分泌的85%积聚在肝细胞的内质网（ER）中；其中大部分被降解，但其余部分聚集形成不溶性细胞内包涵体。大约 10% 的新生儿 ZZ 纯合子会患上肝脏疾病，这种疾病通常会导致致命的儿童期肝硬化。Lomas 等人（1992）证明了这种积累背后的分子病理学，并描述了抗胰蛋白酶中的 Z 突变如何导致一个分子的反应中心环与另一个分子的 A 片层间隙之间的独特分子相互作用。Z 抗胰蛋白酶的环片聚合在 37 摄氏度下自发发生，并通过将特定肽插入抗胰蛋白酶分子的 A 片而完全阻断。环片聚合取决于浓度和温度。在应激时，肝细胞中内含物的形成可能会压倒降解机制。抗胰蛋白酶是一种急性期蛋白，因此在炎症发作期间随着温度升高而经历多倍的增加。控制 ZZ 纯合子婴儿的炎症和发热非常重要。从长远来看，更具体的干预措施是可能的，例如，将α-1-抗胰蛋白酶特异性的工程环肽递送至肝细胞。

ZZ 基因型个体的肝损伤可能是由于异常 AAT 分子在肝细胞内质网内积累的毒性作用所致。然而，只有 12% 至 15% 的具有该基因型的个体会患上肝病。因此，Wu等（1994）预测，其他遗传因素决定了肝病的易感性。为了检验这一假设，他们用双嗜性重组逆转录病毒颗粒转导了患有肝病的 ZZ 个体和没有肝病的 ZZ 个体的皮肤成纤维细胞，该颗粒设计用于在组成型病毒启动子的指导下表达突变的 AATZ 基因。每个成纤维细胞系均表达 AAT 基因。与转导野生型基因的相同细胞系相比，每种情况下突变蛋白都选择性地在细胞内积累。然而，与那些没有肝病的个体（“受保护宿主”）相比，突变蛋白在患有肝病的ZZ个体（“易感宿主”）的成纤维细胞中积累后，其降解明显延迟。适当的疾病控制表明，易感宿主体内降解的滞后是 ZZ 基因型和肝脏疾病组合所特有的。发现受保护宿主中 ATTZ 降解的生化特征与先前描述的 T 细胞受体 α 子单元和脱唾液酸糖蛋白受体子单元的常见 ER 降解途径的生化特征相似，因此增加了滞后的可能性易感宿主体内的降解是这种常见 ER 降解途径的缺陷。

根据Lomas（1996）的评论，抗胰蛋白酶缺乏的最常见原因是Z突变（glu342lys；107400.0011），伴随着肝脏内质网中蛋白质的积累。这些肝脏内含物又是由一个分子的反应性中心环与第二个分子的 β 折叠片之间的蛋白质-蛋白质相互作用产生的。这种环片聚合是与 C1 抑制剂（606860）、抗凝血酶 III（107300）和 α-1-抗胰凝乳蛋白酶（107280）突变相关的缺陷的基础，所有这些都是丝氨酸蛋白酶抑制剂（serpins）。

Sigsgaard 等（1992）表明，棉工空气中可吸入内毒素的浓度与棉尘病有关。内毒素可能通过在支气管肺泡表面释放生化介质而诱发棉尘病。α-1-抗胰蛋白酶可中和粒细胞释放的酶，可能具有抵消作用。Sigsgaard等（1994）发现，与MM表型相比，MZ表型与棉尘病患病率增加相关：3/8（38%）和25/187（13%）。还发现了 MZ 表型与家族过敏之间的关联，尽管这种关联稍弱一些。

Carrell and Lomas（2002）提出α-1-抗胰蛋白酶缺乏是构象疾病的一个模型。这些是由于蛋白质分子间异常聚集引起的疾病。此外，α-1-抗胰蛋白酶缺乏为与各种丝氨酸蛋白酶抑制剂异常相关的疾病（统称为丝氨酸蛋白酶抑制剂病）提供了原型。对神经元组织中蛋白质沉积的共同潜在构象机制的了解极大地增加了对以前令人畏惧的神经变性综合征集合的理解。这些包括神经丝氨酸蛋白酶抑制剂包涵体脑病（604218）、阿尔茨海默病的路易体变体（见127750）和α-突触核蛋白沉积（163890）、克雅氏病中的朊病毒蛋白（176640）沉积（123400）、tau蛋白与皮克小体相关的额颞叶痴呆（皮克病；172700），以及亨廷顿病（143100）中亨廷顿蛋白（613004）的内含物。

▼ 临床管理

Wewers等人（1987）报道了每周一次静脉注射血浆AAT治疗α-1-抗胰蛋白酶缺乏症患者。尽管承认不可能进行完全严格的研究，但作者得出的结论是，输注 AAT 是安全的，并且可以逆转血清和肺液中的生化异常，此外，终生避免吸烟并进行此类替代可能是一种合理的方法。长期治疗。

George等人（1984）在炎症模型中测试了AAT反应中心的基因工程met358-to-val突变体作为结缔组织分解抑制剂的有效性。通过比正常抗胰蛋白酶浓度低十倍的突变物质的浓度，可以有效地抑制基底膜胶原蛋白的降解。George 等人（1984）建议该突变体可能用于预防肺发育不良，特别是肺气肿。

肝脏是基因治疗的绝佳器官，因为许多遗传性疾病是由于肝脏特异性基因产物的缺乏引起的。Kay等人（1992）证明了用含有人α-1-抗胰蛋白酶cDNA的逆转录病毒载体转导的犬肝细胞的自体移植，该载体在巨细胞病毒启动子的转录控制下。至少 10 亿个肝细胞或 5% 的肝脏质量可以通过门脉系统进行移植。1 个月内，2 只狗的血清中可检测到人 α-1-抗胰蛋白酶。尽管由于巨细胞病毒启动子失活，人 AAT 的血清水平最终下降，但 PCR 分析表明，很大一部分转导的肝细胞迁移到肝脏并继续在体内存活。

作为基因治疗的模型，Garver等（1987）使用逆转录病毒载体将人α-1-抗胰蛋白酶cDNA插入老鼠成纤维细胞的基因组中。在证明该克隆在无选择压力的情况下经过 100 多次群体倍增后可产生人抗胰蛋白酶后，他们将该克隆移植到裸鼠的腹膜腔中。4周后对动物进行评估时，在血清和肺上皮表面均检测到人抗胰蛋白酶。Lemarchand等人（1992）报道了支持通过复制缺陷型腺病毒载体将重组人AAT cDNA体内人基因转移至内皮细胞的可行性的实验。

Song等人（1998）描述了在小鼠中进行的实验，其中重组腺相关病毒（AAV）载体被用来转导骨骼肌作为分泌α-1-抗胰蛋白酶和其他治疗蛋白的平台。这种方法治疗 AAT 缺乏症的效用已在小鼠肌细胞中进行了体外和体内测试。血清浓度比之前在肌肉中使用 AAV 载体观察到的浓度高出 100,000 倍，并且达到了如果在人体中达到治疗水平的水平。高水平表达延迟了数周，但持续了 15 周以上。免疫反应取决于小鼠菌株和载体剂量。这些数据表明，重组 AAV 载体转导骨骼肌可以提供一种替代 AAT 或其他必需血清蛋白的方法，但在某些条件下可能会引发免疫反应。

Wilcke et al.（1999）通过对丹麦α-1-抗胰蛋白酶缺乏症（符号为A1AD）患者的问卷调查研究了人们对向医生透露家庭成员身份以确保遗传风险信息在受影响家庭内遗传的态度。、他们的亲属，以及一组由丹麦公民组成的对照组。只有2.8%的人反对透露子女的身份，9.1%的人反对透露父母的身份，6.7%的人反对透露兄弟姐妹的身份。当对姐妹进行基因检测时，75.4% 的患有严重 A1AD（表型“piZ”）的筛查个体和 66.8% 的 piZ 先证者认为医生应该说出谁生病了。对于 58% 的人来说，通知处于危险中的姐妹的重要原因是有机会预防疾病；对于 41% 的 piZ 先证者来说，是有机会保持家庭的开放性并避免不确定性。女性不太愿意透露同胞的身份。Wilcke et al.（1999）得出的结论是，遗传咨询师应确保亲属正确了解其患有严重遗传性疾病的风险，例如 A1AD，这种疾病可以通过改变生活方式或仔细管理来预防残疾。由于受影响家庭存在一定程度的矛盾心理，他们认识到在询问亲属身份和接近亲属时，必须根据个人情况灵活应对。

Hidvegi et al.（2010）证明，自噬增强药物卡马西平可降低 AAT 缺乏相关肝病模型中突变型 α-1-抗胰蛋白酶 Z（ATZ）蛋白的肝负荷和肝纤维化。所用的鼠标是由 Dycaico 等人（1988）开发的 PiZ 鼠标，其中人类 ATZ 基因是转基因。尽管 PiZ 小鼠具有正常循环水平的内源性鼠 α-1-抗胰蛋白酶，但它是与 AAT 缺乏相关的肝脏疾病的稳健模型，其特征是肝细胞内含有 ATZ 的小球、炎症和再生活性增加、发育不良、和纤维化。Hidvegi 等人（2010）得出的结论是，他们在该动物模型中的结果为测试卡马西平提供了基础，卡马西平在 AAT 缺陷患者中具有广泛的临床安全性，也为自噬增强剂的治疗用途提供了原理证明。

Yusa等人（2011）表明，在人诱导多能干细胞（iPSC）中结合锌指核酸酶和piggyBac技术可以实现点突变（glu342为lys；107400.0011）位于α-1-抗胰蛋白酶基因中，导致α-1-抗胰蛋白酶缺乏。人类 iPSC 的基因校正在体外和体内恢复了随后衍生的肝细胞中 α-1-抗胰蛋白酶的结构和功能。Yusa 等人（2011）指出，这种方法比当时可用的任何其他基因打靶技术显着更有效，并且至关重要地防止了残留的非人类序列对宿主基因组的污染。作者得出的结论是，他们的结果为将人类 iPSC 与基因校正相结合以生成用于自体细胞疗法的临床相关细胞的潜力提供了第一个原理证明。

▼ 遗传

家族研究表明抗胰蛋白酶缺乏症是隐性遗传。

在早期研究中，可以通过化学方法检测到的杂合子在临床上不受影响；后来的研究表明杂合性可能易患肺部疾病（Lieberman，1969）。例如，在 40 岁之前患有阻塞性肺病的 12 名患者中，Tarkoff 等人（1968）判定 2 名患者为该缺陷纯合子，1 名患者为杂合子。Kueppers等人（1969）在103名患者中发现了5个缺陷基因纯合子和25个杂合子。他们认为，尤其是在男性中，杂合性可能易患慢性阻塞性肺病。Stevens et al.（1971）得出结论，杂合子可能会像纯合子一样发生肺气肿，但发生的年龄较晚。及时治疗呼吸道感染、避免蛋白水解气溶胶、吸烟和接触呼吸道刺激物的工作是这些家庭的重要预防措施。

为了研究α-1-抗胰蛋白酶杂合性在慢性阻塞性肺疾病（COPD）发病机制中的作用并消除精确诊断的困难，Klasen等（1986）使用了一个明确的亚组，该亚组患有慢性阻塞性肺疾病（COPD）。 - 称为“弛缓肺”。在这些人中，肺实质失去了高顺应性的弹性。肺活量较高、自发性气胸、巨大肺泡患者以及所有肺气肿患者均可出现弛缓性肺。Klasen 等人（1986）发现 PI ZZ 人群的相对风险为 12.5，MZ 人群的相对风险为 1.8。他们的结论是，与 MM 人相比，MZ 人的风险几乎可以忽略不计，并且 MZ 人是否患上肺部疾病可能很大程度上受到环境因素和其他遗传因素的影响。

Dahl等人（2002）报道了哥本哈根的一项研究，以确定MZ中间体α-1-抗胰蛋白酶缺乏是否影响肺功能和疾病。他们从丹麦普通人群中随机挑选了 9,187 名成年人，并对他们进行了 21 年的跟踪调查；451人（4.9%）携带MZ基因型。MZ 杂合子的血浆抗胰蛋白酶水平比 MM 基因型的人低 31%。他们发现，MZ 杂合子的肺功能 FEV1 测量值下降幅度稍大，并且在气道阻塞和慢性阻塞性肺疾病（COPD；606963）。他们估计，在整个人群中，MZ 杂合性可能占 COPD 病例的一小部分（约 2%），与具有严重但罕见的 ZZ 基因型的 COPD 患者的百分比相似。由于杂合性的发生率远高于纯合性，因此α-1-抗胰蛋白酶杂合性与纯合性一样是重要的公共卫生问题。

Kennedy 和 Brett（1985）对 60 岁患有 ZZ α-1-抗胰蛋白酶缺乏症的双胞胎进行的研究，其中一个是严重吸烟者，出现严重肺气肿，另一个是终身不吸烟者，无症状，只有轻微的阻塞性肺病证据。论证了环境因素的重要性。一位兄弟在 40 岁时因肺气肿去世。

▼ 群体遗传学

Roychoudhury和Nei（1988）列出了全球等位基因变异M（M1、M2、M3、M4）、S、Z、F、I和V的基因频率。Cox（1989）和Crystal（1989）回顾了这些变异，\' PI 基因的正常和病理。

据说α-1-抗胰蛋白酶缺乏症在日本人中很少见。Kawakami等人（1981）引用了两项研究，其中在965名健康日本人和183名患有肺部疾病的日本人中未发现Pi Z。将此与挪威人中 Pi Z 的频率 1.6% 进行比较。

DeCroo等人（1991）研究了美国白人、美国黑人和非洲黑人（居住在尼日利亚）的α-1-抗胰蛋白酶等位基因的频率。虽然 PIS 等位基因在美国白人中以多态性水平存在，但在美国黑人中仅零星存在，在非洲黑人中完全不存在。在测试的黑人群体中未检测到 PIZ 等位基因。DeCroo等人（1991）使用PI等位基因频率数据计算了美国黑人中的白色混合物。根据所有 PI 等位基因，美国黑人的平均白人混合比例约为 13%。当仅使用 S 和 Z 等位基因时，该值约为 24%。

对欧洲 S 和 Z 分布的研究表明，它们主要出现在欧洲种群中。Hutchison（1998）发现PiZ基因的频率在大陆西北沿海地区最高，并且该突变似乎出现在斯堪的纳维亚半岛南部。PiS的分布有很大不同：基因频率在伊比利亚半岛最高，突变很可能发生在该地区。

Blanco等人（2001）通过对43项研究的荟萃分析，分析了PIS和PIZ等位基因在欧洲以外国家的分布，并与欧洲的数据进行了比较。

根据先前发表的遗传流行病学研究数据，de Serres 等人（2003）估计了法国、意大利、葡萄牙和西班牙 AAT 缺乏的频率。在另一份报告中，de Serres et al.（2003）重点研究了 PiS 和 PiZ 缺陷等位基因在澳大利亚、加拿大、新西兰和美国的分布。

Lazarin 等人（2013）在 15,484 名不同种族的个体中筛查了 α-1 抗胰蛋白酶缺乏症携带者状态，鉴定出 1,178 名携带者（7.6%），估计携带者频率约为三分之一。四十七对“携带者夫妇”被识别出来。三十八个人被鉴定为纯合子或复合杂合子。Lazarin et al.（2013）在 8,570 名北欧血统个体中发现携带频率为十分之一。在 747 名东亚血统个体中，携带频率为 249 分之一。

▼ 分子遗传学

蛋白酶抑制剂活性的缺乏与血清 α-1-抗胰蛋白酶的几种电泳变体有关；Axelsson和Laurell（1965）首先提出电泳变异的基因与缺陷基因是等位基因。

“正常”等位基因

Crystal（1989）列出了10个已测序的正常AAT等位基因（107400.0001-107400.0010）。

Nukiwa et al.（1988）指出最常见的等位基因是M1的两种形式，即213位带有缬氨酸（M1V；107400.0002）和213位有丙氨酸的（M1A；107400.0001）。

“风险”等位基因

Crystal（1989）将AAT“危险”等位基因分为“缺乏”等位基因和“无效”等位基因。他表示，除了罕见的匹兹堡等位基因（107400.0026）与出血性疾病相关外，只有那些包含2个“危险”等位基因的表型才会使个体面临患病的风险。“处于危险”类别的等位基因几乎全部存在于欧洲血统的白种人中，其中在北欧出现的频率最高。黑人和亚洲人很少受到影响。

最常见的AAT缺陷等位基因是Z等位基因（glu342到lys；107400.0011），发生在M1A（ala213; 107400.0001）单倍型背景（Nukiwa et al., 1986）。纯合 ZZ 表型与肺气肿和肝病的高风险相关。Z 等位基因在白种人中达到多态性频率，而在亚洲人和黑人中很少或不存在（DeCroo et al., 1991；和记黄埔，1998）。

另一种常见的AAT缺陷等位基因是S等位基因（glu264-toval；107400.0013），发生在M1V（val213; 107400.0002）单倍型背景。Pi*S 纯合子没有肺气肿的风险，但具有 Z 或无效等位基因的复合杂合子有轻度增加的风险（Curiel 等，1989）。S 等位基因在白种人中达到多态性频率，而在亚洲人和黑人中很少或不存在。它与肝脏疾病无关。

其他罕见的 AAT 等位基因缺陷可能会导致肝脏和肺部疾病的风险增加（例如 Pi M（Malton）；107400.0012）或仅有肺气肿（例如，Pi M（Procida）；107400.0016）。日本人中已发现一些罕见的缺陷等位基因（例如Pi S（Iiyama）；107400.0039）。

Weber和Weidinger（1988）通过等电聚焦发现了PI的变体，他们称之为PI S（Cologne）。一对父亲和女儿是杂合子。α-1-抗胰蛋白酶浓度在正常范围内。

空 AAT 等位基因很少见，但在所有人群中都已发现。Garver等人（1986）研究了Pi null-null AAT表型的分子基础。该基因似乎是完整的，没有明显的缺失或其他结构异常，但没有产生可检测到的 mRNA。5-prime 启动子区域似乎也正常。没有检测到启动子区域胞嘧啶核苷酸过度甲基化的证据。这种缺陷可能与某些形式的地中海贫血类似，其中剪接位点的变化可能导致 mRNA 产量大大减少。null-null 表型与 ZZ 和 SZ 表型一样伴有肺气肿，但一个重要的区别是 null-null 表型不会发生肝硬化和肝病；没有产生难以从合成细胞中排出的异常抗胰蛋白酶。

Nukiwa et al.（1987）鉴定出α-1-抗胰蛋白酶的无效形式，其原因是移码导致前体蛋白N末端约44%处形成终止密码子（Null（Granite Falls）；107400.0020）。尽管抗胰蛋白酶缺乏的分子基础与 Z 单倍型有很大不同，但表型后果相似：严重缺乏与肺气肿的高风险相关。

Bamforth 和 Kalsheker（1988）讨论了一种罕见的 Pi 无效等位基因，该基因在纯合状态下会导致早期肺气肿。在 3 个家庭中，所有受影响的人都在儿童早期出现反复胸部感染和喘息的症状，可能与被动吸烟有关。尽管没有检测到 AAT，但也无法识别出该基因的部分或完全删除。

Seixas等人（2002）报告了葡萄牙肺气肿患者PI基因的2个无效等位基因。这些等位基因与循环蛋白的完全缺乏有关，如不存在等电聚焦带模式所示。其中一个等位基因命名为 Q0（Ourem），与 M3 正常背景（107400.0022）上的 Q0（Mattawa）相同。第二个等位基因 Q0（Porto）具有一种新的突变，该突变将单核吞噬细胞转录限制为由外显子 IA 直接剪接至外显子 II 产生的 mRNA 种类。PI 主要合成的肝脏中缺乏这种正常的剪接选择，为这种突变的致病作用提供了基础。

匹兹堡

PI匹兹堡等位基因（M358R；107400.0026），发生在 AAT 活性位点，是导致基因产物功能改变的突变的一个例子。AAT 成为凝血酶和因子 XI 而不是弹性蛋白酶的有效抑制剂，并导致出血性疾病（Lewis et al., 1978；欧文等人，1983）。

SERPINA1 单倍型与慢性阻塞性肺疾病相关

COPD 中最广泛认可的候选基因（参见 606963）是 SERPINA1，尽管有人认为 SERPINA3（107280）也可能发挥作用。Chappell等人（2006）从这2个基因的高密度SNP图谱中鉴定出15个单核苷酸多态性（SNP）单倍型标签，并在当时进行的最大的COPD病例对照遗传学研究中评估了这些SNP。对于 SERPINA1，6 个新鉴定的单倍型具有 5 个 SNP 的共同主干，被发现可将疾病风险增加 6 至 50 倍，这是已报道的 COPD 的最高风险。相反，没有发现 SERPINA3 的单倍型关联。

Crystal（1990）对AAT缺乏与肺气肿和肝病之间的发病关系进行了全面的回顾，包括详细列出了已确定的各种突变并讨论了治疗的可能性。

▼ 动物模型

苍白（pa）（604310）小鼠在晚年患上肺气肿。Martorana等（1993）证明苍白小鼠血清α-1-抗胰蛋白酶水平显着降低，这与血清弹性蛋白酶抑制能力严重缺乏有关。然而，它们肝脏中的 α-1-抗胰蛋白酶 mRNA 水平正常。

Green等人（2003）表明，果蝇“坏死”（nec）突变可以模拟α-1-抗胰蛋白酶缺乏症。他们发现了 2 个 nec 突变与导致新生儿血栓形成的抗凝血酶点突变同源。携带与 Siiyama 变体抗胰蛋白酶（107400.0039）中发现的氨基酸替换相当的转基因果蝇未能补充 nec 无效突变，并表现出野生型 nec 等位基因的显性温度依赖性失活。Green等人（2003）得出结论，果蝇nec系统可以作为研究体内丝氨酸蛋白酶抑制剂聚合的强大系统。

▼ 历史

Eriksson（1989）给出了一个有趣的历史叙述，包括他的第一个家庭的血统（Eriksson，1965）。

若干报告（Bell 和 Carrell，1973；库伦施密特等人，1974；Eriksson 和 Larsson，1975）提出，缺陷可能存在于唾液酸转移酶中，而血液中抗胰蛋白酶的缺乏是肝细胞分泌受损、唾液酸化蛋白清除增加或两者兼而有之的结果。很难看出这如何导致共显性遗传或解释似乎是至少 30 个不同等位基因产物的不同类型，除非氨基酸取代干扰唾液酸化。