含脂加氧酶同源结构域1; LOXHD1
HGNC 批准的基因符号：LOXHD1
细胞遗传学定位：18q21.1 基因组坐标（GRCh38）：18:46,476,961-46,657,220（来自 NCBI）
▼ 克隆与表达
Grillet et al.（2009）克隆了小鼠Loxhd1，并通过数据库分析，鉴定出了人类LOXHD1。他们还从小鼠内耳cDNA文库中克隆了Loxhd1的剪接变体，该变体编码推导的2,068个氨基酸的小鼠蛋白，由15个多囊蛋白（见601313）/脂氧合酶（见607206）/α-毒素（PLAT）组成域。PLAT 结构域长约 120 个氨基酸，形成由 2 片（每片 4 链）组成的 β 三明治，似乎在质膜靶向中发挥作用。Grillet et al.（2009）在脊椎动物、头索动物和尾索动物中鉴定出LOXHD1直系同源物，但在节肢动物或线虫中没有发现。原位杂交在胚胎第 13.5 天和第 16 天的发育中小鼠内耳中检测到 Loxhd1 表达，但在任何其他组织中均未检测到。出生后第 4 天，在耳蜗和前庭毛细胞中检测到表达，其中在细胞核中浓度最高。Loxhd1 逐渐定位于细胞质，在成人中，Loxhd1 在沿着静纤毛长度的毛细胞中表达。
Riazuddin et al.（2012）检测了培养的人角膜内皮细胞中LOXHD1的表达。在出生后第120天的小鼠角膜中，在角膜上皮和内皮细胞中均检测到Loxhd1，但在上皮细胞中表达显着较高。
▼ 基因结构
Grillet et al.（2009）基于小鼠LOXHD1基因的保守性，确定LOXHD1基因至少包含43个外显子。
▼ 测绘
Grillet等（2009）通过基因组序列分析，将LOXHD1基因定位到染色体18q12-q21。
▼ 分子遗传学
常染色体隐性耳聋 77
在一个伊朗5代近亲家庭中，非综合征性听力损失对应到染色体18q12-q21（DFNB77; Grillet et al.（2009）对LOXHD1基因进行了测序，并鉴定出一个纯合突变（R670X; 613079）。613072.0001）在所有受影响的家庭成员中进行了测试。未受影响的家庭成员是杂合突变，而在 243 名对照中未发现这种突变。
Edvardson 等人（2011）在来自 2 个无关德系犹太人家庭的 9 名患有严重至严重先天性非进行性非综合征性听力损失的儿童中，其中与 GJB2（121011）/GJB6（604418）基因的连锁已被排除。 LOXHD1基因突变（R1572X；613072.0002）。
关联待确认
讨论 LOXHD1 基因变异在 Fuchs 内皮性角膜营养不良中可能发挥的作用，对应到染色体 18q21（FECD3; 613267），见613072.0003。
▼ 动物模型
Grillet等人（2009）利用N-乙基-N-亚硝基脲（ENU）诱变筛选，开发了“桑巴”老鼠品系，该品系在3周龄时听力受损，在8周龄时失聪。纯合桑巴小鼠没有表现出其他神经或前庭异常，而杂合桑巴小鼠则表现完全正常。纯合桑巴小鼠的立体纤毛发育没有受到影响，但毛细胞功能受到干扰，毛细胞最终退化。Grillet et al.（2009）发现samba是小鼠Loxhd1基因中的一个突变，它破坏了PLAT结构域10的β-夹心结构的稳定性。该突变不会改变mRNA或蛋白的稳定性或Loxhd1蛋白沿静纤毛长度的定位。然而，到出生后第 21 天，一些毛细胞表现出形态缺陷，包括融合的静纤毛和顶端细胞表面的膜皱褶。到出生后第 90 天，严重的退行性变化就很明显，包括毛细胞损失和螺旋神经节神经元减少。Grillet et al.（2009）假设螺旋神经节神经元的退化可能继发于毛细胞功能和维持的扰动。
▼ 等位基因变异体（3个精选例子）：
.0001 耳聋，常染色体隐性遗传 77
LOXHD1、ARG670TER
伊朗5代近亲遗传家族的受影响成员患有常染色体隐性遗传性非综合征性听力损失（DFNB77；613079），Grillet et al.（2009）鉴定了LOXHD1基因外显子15中2008C-T转变的纯合性，导致在LOXHD1基因C末端的保守残基处发生arg670-to-ter（R670X）取代第五个 PLAT 结构域，预计会导致蛋白质严重截短或无义介导的 mRNA 衰减。该家族中未受影响的成员是杂合突变，而在 243 名对照中未发现这种突变。
.0002 耳聋，常染色体隐性遗传 77
LOXHD1、ARG1572TER
来自 2 个无血缘关系的德系犹太人家庭的 9 名受影响儿童患有常染色体隐性遗传性非进行性感音神经性听力损失（DFNB77；613079），Edvardson 等人（2011）鉴定了外显子 30 中 4714C-T 转换的纯合性，导致第十一个 PLAT 结构域中的 arg1572-to-ter（R1572X）取代。该突变在未受影响的父母中以杂合性存在，在 719 名匿名德系犹太人中检测到 4 个杂合子，表明德系犹太人的携带率为 1:180。
.0003 意义不明的变体
LOXHD1、ARG547CYS
该变异被归类为意义不明的变异，因为其对 Fuchs 内皮性角膜营养不良表型的贡献尚未得到证实（参见 FECD3, 613267）。
使用来自 3 个 Fuchs 内皮性角膜营养不良家族各 1 名受影响和 1 名未受影响成员的 DNA 对应到染色体 18q21.2-q21.3（FECD3; 613267）最初由Sundin et al.（2006）研究，Riazuddin et al.（2012）分析了最保守关键区域内134个基因的编码序列和内含子-外显子连接。在这3个家族中的2个家族中，他们没有发现可以解释这种疾病的变化，但在第三个家族（Sundin et al., 2006的“kindred 2”）中，发现了LOXHD1基因的错义变体（R547C；613072.0003）被发现存在于 8 名受影响家庭成员中的 7 名，以及 1 名感情状况不明的家庭成员中。在裂隙灯检查中角膜表型正常的 60 岁以上个体的 384 个染色体中未检测到该变异；然而，在一项全基因组测序项目中，在一个非洲人后裔（布须曼人）身上发现了这种基因。Riazuddin 等人（2012）分析了 207 名无关 FECD 个体的所有 LOXHD1 编码外显子，并在 16 名患者中鉴定出 15 种变异，这些变异在 384 个种族匹配的对照染色体、千人基因组计划或1500 外显子组项目。然而，对 288 个不相关的未受影响个体的 LOXHD1 所有编码外显子进行测序，发现了 8 个之前未报告的变异，作者指出，之前在 1500 外显子组计划的 550 个欧洲血统样本中发现了另外 12 个 LOXHD1 变异。数据分析显示，与对照相比，病例中的变异显着富集（p = 0.003），表明观察到的该位点的突变负荷与 FECD 相关，但 Riazuddin 等人（2012）警告说，要充满信心地解释潜在的因果关系任何单一变异等位基因都是不可能的。
