CXXC 手指蛋白 4；CXXC4

DVL1 结合蛋白
DVL/AXIN 复合物抑制剂; IDAX

HGNC 批准的基因符号：CXXC4

细胞遗传学定位：4q24 基因组坐标（GRCh38）：4:104,468,308-104,494,894（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Hino等人（2001）以Dvl1（601365）的PDZ结构域为诱饵，通过酵母2-杂交筛选大鼠脑cDNA文库，克隆了大鼠Cxxc4，他们将其命名为Idax。他们随后分离出人类 CXXC4。推导的人和大鼠蛋白质各含有 198 个氨基酸。大鼠组织的 Northern 印迹分析检测到大脑、小脑和心脏中表达最高，胸腺和睾丸中表达较低。小鼠胚胎的 Northern 印迹分析在胚胎第 11 天检测到最高表达。免疫荧光研究将 Cxxc4 定位于小鼠成纤维细胞中具有细颗粒的弥漫性细胞质模式。免疫细胞化学研究发现 Cxxc4 与 DVL1 和 Axin1（603816）共定位。

▼ 基因功能

Hino等人（2001）通过对大鼠Cxxc4和人DVL1缺失突变体进行免疫共沉淀，发现Cxxc4 C末端区域直接与DVL1的PDZ结构域结合。Cxxc4 与 DVL1 PDZ 结构域的相互作用与 DVL1-Axin 竞争竞争结合，并且 DVL1 对 Axin 的亲和力高于 DVL1 对 Cxxc4 的亲和力。在小鼠成纤维细胞中，Cxxc4 抑制 Wnt3a 诱导 β-catenin（CTNNB1；116806）并抑制Wnt3a（606359）依赖性Tcf4（TCF7L2；602228）激活，表明Cxcc4作为Wnt信号通路的负调节因子并在DVL和β-连环蛋白之间发挥作用。将 Cxxc4 mRNA 注射到非洲爪蟾胚胎中会导致腹侧化表型，例如头部结构丧失，而腹侧注射的胚胎则发育正常。研究结果表明，Cxxc4 具有腹侧活性，并且 C 末端区域可能足以调节胚胎轴的形成。Hino et al.（2001）得出结论，Cxxc4在非洲爪蟾轴形成过程中负向调节Wnt信号通路。

Ko等人（2013）表明，IDAX是一种Wnt信号传导抑制剂，与恶性肾细胞癌和结肠绒毛腺瘤有关，可调节TET2（612839）蛋白的表达。IDAX 最初由祖先 TET2 基因编码，该基因在进化过程中经历了染色体基因倒置，从而将 TET2 CXXC 结构域与催化结构域分开。IDAX CXXC 结构域结合含有未甲基化 CpG 二核苷酸的 DNA 序列，定位于基因组 DNA 中的启动子和 CpG 岛，并直接与 TET2 的催化结构域相互作用。出乎意料的是，IDAX 表达导致半胱天冬酶激活和 TET2 蛋白下调，其方式取决于通过 IDAX CXXC 结构域的 DNA 结合，表明 IDAX 在降解之前将 TET2 招募到 DNA 上。IDAX 耗竭可防止分化小鼠胚胎干细胞时 TET2 下调，针对 IDAX 的短发夹 RNA 会增加人单核细胞系 U937 中的 TET2 蛋白表达。Ko et al.（2013）还发现TET3（613555）的表达和活性也通过其CXXC结构域进行调节。Ko等人（2013）得出结论，他们的结果分别建立了TET2和TET3的孤立和相连的CXXC结构域，作为半胱天冬酶激活和TET酶活性的调节因子。

▼ 测绘

Gross（2018）根据CXXC4序列（GenBank AF272159）与基因组序列（GRCh38）的比对，将CXXC4基因定位到染色体4q24。