RAS 和 RAB 相互作用器 2；RIN2
RAB5 相互作用蛋白 2
RAS抑制剂JC265
HGNC 批准的基因符号：RIN2
细胞遗传学定位：20p11.23 基因组坐标（GRCh38）：20:19,757,599-20,002,456（来自 NCBI）
▼ 说明
RIN2 是 Ras 相互作用干扰蛋白 RIN 家族的成员，它是 RAB5 小 GTP 酶的结合伙伴（参见 RAB5A, 179512）（Saito 等人，2002）。
▼ 克隆与表达
Saito等人（2002）以GTPase缺陷突变体RAB5B（179514）为诱饵，通过酵母2-hybrid分析，进行数据库分析和人脑cDNA文库的5-prime RACE，克隆了RIN2基因。推导的蛋白由895个氨基酸组成，包含1个SH2结构域、2个富含脯氨酸的结构域、1个RIN同源（RH）结构域、1个Vps9结构域和1个Ras关联结构域，分子量为116 kD。Northern 印迹分析在大多数检查组织中检测到 5.1 kb 转录物，其中在心脏和肾脏中表达最高，在脾脏和外周血细胞中表达最低。在 HeLa 和星形细胞瘤细胞系中检测到 RIN2 mRNA 表达，但在 Jurkat 或 THP1 白血病细胞系中未检测到。Saito等人（2002）利用凝胶过滤分析和Myc标记的RIN2缺失突变体的共免疫沉淀，表明RIN2作为由2个平行二聚体反平行连接形成的同亲四聚体进行自相互作用。
Aslanger等人（2014）指出，修订后的RIN2转录本（GenBank NM_001242581.1）编码一个944个氨基酸的蛋白质。
▼ 测绘
国际辐射混合图谱联盟将RIN2基因定位到染色体20（RH68568）。
▼ 基因结构
Aslanger等人（2014）指出，修订后的RIN2转录本（GenBank NM_001242581.1）由12个外显子组成，共4,525 bp。
▼ 基因功能
Saito等人（2002）利用酵母2-杂交分析表明，RIN2与野生型RAB5B和RAB5B的组成型活性形式相互作用，但与显性失活形式的RAB5B相互作用较弱。RIN2 不与野生型 HRAS（190020）或活性形式的 HRAS 相互作用。RIN2 氨基酸 497-784 包含 RH 和 Vps9 结构域，是 RAB5B 结合所必需的。Saito等人（2002）通过纯化重组FLAG标记的RIN2和异戊二烯化Rab5b的体外结合分析，证明RIN2优先结合GTP而不是GDP，并加速了RAB5B上的GDP-GTP交换。在生理浓度的Mg（2+）下，RIN2-GTP结合缓慢，RIN2对GDP-GTP交换的增强作用在前5分钟内达到最大水平。Saito et al.（2002）得出结论，RIN2充当鸟嘌呤核苷酸交换因子。
Basel-Vanagaite等（2009）通过siRNA下调正常成纤维细胞中RIN2的表达，并观察到RIN2缺陷的成纤维细胞中出现大量高尔基体相关空泡。他们还表明，RIN2 缺陷与真皮微纤维的缺乏和 fibulin-5 的缺乏有关。
▼ 分子遗传学
Basel-Vanagaite等人（2009）在患有MACS综合征的2个以色列-阿拉伯近亲家庭的3名受影响成员（613075）中鉴定出RIN2基因突变的纯合性（610222.0001）。患者的成纤维细胞中不存在 RIN2 蛋白，表明存在功能丧失效应。
在 Verloes 等（2005）先前描述的患有 MACS 综合征的 3 名阿尔及利亚近亲亲属中，Syx 等（2010）在 RIN2 基因（610222.0002）中发现了纯合的 2-bp 缺失。皮肤的超微结构研究揭示了胶原纤维形态的重要异常，成纤维细胞表现出扩张的内质网和异常的高尔基体，伴有稀薄和扩张的池。
Aslanger等人（2014）在2名患有MACS综合征的土耳其同胞中发现了RIN2基因的纯合移码突变（610222.0003）。
Kameli等人（2020）在一名近亲出生的患有MACS综合征的4岁伊朗男孩中，在RIN2基因中发现了纯合的1-bp重复（610222.0004）。该突变经全外显子组测序鉴定并经桑格测序证实，在父母中以杂合状态存在。
▼ 等位基因变异体（4个精选例子）：
.0001 MACS综合症
RIN2，1-BP DEL，1878C
Aslanger等人（2014）指出，根据修订后的RIN2转录本（GenBank NM_001242581.1），该缺失位于外显子8中的c.1878delC，并且会导致移码（Ile627SerfsTer4）。
Basel-Vanagaite et al.（2009）在患有 MACS 综合征的 2 个以色列-阿拉伯近亲家族的 3 名受影响成员（613075）中鉴定出 RIN2 基因中 1 bp 缺失（c.1731delC）的纯合性，导致移码（Ile578SerfsTer4）。该突变导致来自患者皮肤活检的 RNA 中 RIN2 mRNA 水平显着降低，表明该突变会诱导无义 mRNA 衰减。对患者来源的成纤维细胞的蛋白质提取物进行免疫印迹分析，结果显示不存在 RIN2 蛋白质。这些数据表明突变导致 RIN2 功能丧失。在 182 名种族匹配的对照个体中未发现该突变。
Albrecht 等人（2010）在一名患有 MACS 综合征的黎巴嫩男子中鉴定出 RIN2 基因中 1731delC 突变的纯合性。
.0002 MACS综合症
RIN2、2-BP DEL、2061GC
Aslanger等人（2014）指出，根据修订后的RIN2转录本（GenBank NM_001242581.1），该缺失是外显子9中的c.2061_2062GC，并且会导致移码（Glu687AspfsTer9）。
Syx等人（2010）在来自一个近亲家庭的3名受影响的阿尔及利亚同胞中分离出常染色体隐性遗传性皮肤病（613075），在RIN2基因的外显子8（1914_1915delGC）中发现了纯合的2-bp缺失。该变体引入移码并产生提前终止密码子，导致无义介导的 mRNA 衰变。在 94 名对照个体中未发现该突变。Verloes et al.（2005）最初描述的同胞患有进行性面部粗化、牙龈肥大、严重脊柱侧凸、头发稀疏、皮肤和关节过度松弛。
.0003 MACS综合症
RIN2，1-BP INS，1878C
Aslanger等人（2014）在2名患有MACS综合征的土耳其同胞中，在RIN2基因的外显子8（c.1878_1879insC）中发现了纯合的1-bp插入，预测了移码和提前终止（Ile627HisfsTer7）。在未受影响的父母和未受影响的姐妹中发现了杂合状态的插入。Aslanger等（2014）指出，在MACS综合征患者中也发现了同一位置（610222.0001）的胞嘧啶缺失。两种移码突变预测的过早终止密码子预计将直接靶向 RH 结构域并去除该蛋白的另外 2 个结构域：Vps9 和 RA。作者指出，RH 和 Vps9 结构域对于 Rab5 结合是必需的。两名同胞都有粗糙的面容和其他与 MACS 综合征一致的畸形特征。皮肤柔软、下垂、过度伸展和支气管扩张也存在。两名同胞均患有进行性脊柱侧凸、骨质疏松症和稀疏的头皮头发。姐姐OFC增加（+2.7 SD），弟弟头颅正常。
.0004 MACS综合症
RIN2、1-BP DUP、NT2251
Kameli et al.（2020）在一名近亲结婚的患有 MACS 综合征的 4 岁伊朗男孩中（613075），在 RIN2 基因中发现了纯合的 1-bp 重复（c.2251dup, NM_001242581.1），预测移码和提前终止（Leu751ProfsTer9）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在父母中以杂合状态存在。Iranome 数据库中不存在该变体。预测该突变要么去除 RIN2 的 VPS9 和 RA 结构域，要么遭受无义介导的衰变。未进行功能研究。患者的脑部 MRI 发现白质异常。
