ORTHODENTICLE同源基因2; OTX2
正齿，果蝇，同源物，2
HGNC 批准的基因符号：OTX2
细胞遗传学定位：14q22.3 基因组坐标（GRCh38）：14:56,799,905-56,810,479（来自 NCBI）
▼ 克隆与表达
OTX2是与在发育中的头部表达的果蝇基因相关的同源基因家族基因。Simeone et al.（1992）鉴定了啮齿类动物OTX2。在鸡、斑马鱼和爪蟾中也发现了同源物。
Dateki等人（2010）指出，全长人OTX2含有297个氨基酸，并含有一个N端配对型同源结构域、一个SIWSPA保守基序和C端反式激活结构域内的2个串联尾基序。内含子 3 和外显子 4 边界处的替代剪接受体位点产生更短的 289 个氨基酸同工型。对人体组织的PCR分析检测到较短的亚型是主要产物，在垂体、丘脑、下丘脑和全脑中强表达。在脊髓、肾、白细胞和皮肤成纤维细胞中均不表达这两种同工型。蛋白质印迹分析检测到 OTX2 的表观分子质量为 31.6 kD。亚细胞定位分析表明OTX2定位于细胞核。
▼ 基因结构
Dateki et al.（2010）指出OTX2基因包含5个外显子。前 2 个外显子是非编码的。
▼ 测绘
Kastury等人（1994）使用含有该基因的粘粒通过荧光原位杂交将人类OTX2基因定位到14q21-q22。
Wyatt et al.（2008）指出OTX2基因定位于染色体14q22.3。
▼ 基因功能
Boncinelli et al.（1993）表明，Otx2在发育小鼠脑胚胎的端脑、间脑和中脑的背侧和大部分腹侧区域表达。其表达模式比Otx1（600036）更广泛。从发育上看，首先表达的是Otx2，其次是Otx1、Emx2（600035），最后是Emx1（600034）。
Florell 等人（1996）描述了 2 名同胞的前脑畸形、视交叉缺失、中脑缺失、后脑发育不良和小脑严重发育不良的相关性；参见 601374。虽然该复合体与 OTX2 基因的表达谱相匹配，但在这些胎儿的组织中未发现该基因的序列变异。
Tenascin-C（TNC；187380）是一种在中枢神经系统发育过程中具有时间和位点限制表达的细胞外基质糖蛋白，具有神经细胞的结合位点并支持神经元迁移和神经突形成。Gherzi et al.（1997）发现TNC基因受OTX2转录控制。在共转染的哺乳动物细胞中，OTX2 以高亲和力直接与人 TNC 启动子中的基序结合，并降低 TNC 启动子的转录活性。
Gnrh基因（152760）仅在小鼠下丘脑内侧基底节的约800个神经元的高度限制的群体中表达。Otx2 同源蛋白与胚胎大脑中的 Gnrh 共定位。Kelley等人（2000）在几个物种的Gnrh基因的近端启动子区域内鉴定了一个高度保守的与bicoid相关的Otx靶序列。来自大鼠 Gnrh 启动子的这个元件结合杆状病毒表达的 Otx2 蛋白和表达下丘脑 Gnrh 神经元细胞系 GT1-7 核提取物中的 Otx2 蛋白。瞬时转染测定表明，Gnrh 启动子 Otx/bicoid 位点是 Gnrh 基因在 GT1-7 细胞中特异性表达所必需的。因此，Gnrh 近端启动子受 Otx2 同源蛋白调节。作者得出结论，Otx2 对于 Gnrh 神经元的发育和/或成人下丘脑 Gnrh 表达的维持很重要。
Nishida et al.（2003）利用条件性 Otx2 基因消融的转基因小鼠菌株发现，Otx2 缺陷将分化的感光细胞转化为无长突样神经元，反映了祖细胞命运的变化，并导致松果体细胞完全缺乏。松果体。表达研究表明，Otx2 通过与 Crx 启动子中的特定共有序列结合，是另一个含有锥杆同源基因的基因 Crx（602225）的直接上游调节因子。研究结果确定 Otx2 是感光细胞发育的关键调控基因。
Martinez-Morales et al.（2003）表明，小鼠Otx2与Mitf（156845）一样，可以诱导鹌鹑神经视网膜细胞的色素表型。Otx2 特异性结合存在于编码黑素体糖蛋白的基因启动子区域的 bicoid 基序，导致其反式激活，并且 Mitf 增强了诱导作用。Otx2 与 Mitf 共定位于视网膜色素细胞的细胞核中，并且这两种蛋白在体外相互作用。由于 Otx2 和 Mitf 似乎并不相互调节表达，Martinez-Morales 等人（2003）提出这 2 个转录因子在同一层次水平上运作以建立视网膜色素上皮的身份。
Akagi et al.（2004）报道CRX和OTX2有效诱导成年大鼠睫状体和虹膜来源的细胞产生光感受器特异性表型。超过 90% 的 CRX 和 OTX2 转染的睫状体和虹膜来源的细胞表现出视杆细胞视蛋白免疫反应性，而类似转染的来自胚胎大鼠的中脑来源的神经干细胞中很少表达视杆细胞视蛋白。CRX 和 OTX2 转染的虹膜来源细胞表达光转导级联的至少 2 个附加关键成分，recoverin（179618）和 G-δ-T1。Akagi et al.（2004）得出结论，CRX 和 OTX2 诱导虹膜或睫状组织来源的细胞产生表型，这可能提出了一种用于视网膜移植的感光细胞制备方法。
Hever et al.（2006）回顾了与眼睛发育相关的 3 个基因 SOX2（184429）、OTX2 和 PAX6（607108）的表达模式和复杂的相互作用，指出这些相互作用可以解释突变之间显着的表型重叠在这3个位点。
Danno等人（2008）在非洲爪蟾卵母细胞的研究中证明了内源性OTX2和SOX2蛋白与位于RAX（601881）启动子上游约2 kb的保守非编码序列（CNS1）特异性结合；非洲爪蟾和 HEK93T 细胞中的报告基因检测表明，OTX2 和 SOX2 通过 CNS1 协同激活 RAX 转录。GST Pull-down和免疫共沉淀实验表明OTX2和SOX2存在物理相互作用，并且这种相互作用受到位于SOX2 HMG结构域螺旋2和螺旋3的错义突变的影响（R74P, 184429.0008；L97P，184429.0004，分别），导致通过 RAX CNS1 的转录诱导减少。Danno et al.（2008）得出结论，OTX2 和 SOX2 蛋白之间的直接相互作用协调了眼睛发育中的 RAX 表达。
Panman et al.（2014）发现Sox6（607257）、Otx2、Nolz1（ZNF503）；613902）在神经祖细胞阶段的胚胎和成年中脑多巴胺（mDA）神经元的不同亚群中选择性表达。Sox6选择性地定位于黑质致密部（SNc）mDA神经元，而Otx2和Nolz1定位于腹侧被盖区（VTA）mDA神经元的子集。Otx2 限制 mDA 神经元祖细胞中的 Sox6 表达，并抑制有丝分裂后 SNc mDA 神经元中的 Sox6 表达。另一方面，Sox6抑制mDA神经元中的VTA特异性特征，促进mDA神经元的SNc特异性分化，并维持有丝分裂后SNc神经元的特征。免疫组织化学分析表明，人类 mDA 神经元中的 SOX6 表达似乎重现了小鼠中所见的特征。
早期生活压力会增加患抑郁症的风险。Pena等人（2017）在小鼠中建立了2次打击压力模型，其中特定产后时期的压力会增加对成年社交失败压力的敏感性，并导致持久的转录改变，从而启动腹侧被盖区（VTA），这是一种大脑奖励地区，处于抑郁状态。Pena 等人（2017）确定了发育转录因子 Otx2 作为这些持久效应的上游介质的作用。VTA 中 Otx2 的短暂敲低（而非成年）通过增加应激敏感性来模拟早期生活压力，而其过度表达则逆转了早期生活压力的影响。Pena等人（2017）的结论是，他们的工作建立了一种机制，通过Otx2介导的VTA中的持久转录编程，早期生命压力编码终生对压力的敏感性。
▼ 分子遗传学
综合征性小眼症 5
Ragge等人（2005）使用候选基因方法分析了333名患有眼部畸形谱系缺陷的患者，并在来自8个家庭的11名受影响个体中鉴定了OTX2基因的杂合突变（参见MCOPS5, 610125）。在2个家族中，突变在严重受影响的后代中从头发生（分别为600037.0001和600037.0002），在另外2个家族中，突变遗传自性腺嵌合亲本（分别为600037.0003和600037.0004）。Ragge et al.（2005）指出，来自这4个家族的数据支持了一个简单的模型，其中OTX2杂合性功能丧失突变导致眼部畸形。其他 4 个家族表现出复杂的遗传模式，表明单独的 OTX2 突变可能不会导致一致的表型。
Wyatt et al.（2008）分析了 165 例眼部畸形（主要是临床无眼症、小眼症和/或缺损）患者的 OTX2 基因，并鉴定了 2 个全基因缺失的杂合性，涉及 OTX2 和其他几个基因，以及 2 个无意义基因和 2 个无意义基因。移码突变，来自 6 个家庭的 8 名患者。
Dateki et al.（2008）在一名患有双侧临床无眼症、身材矮小、发育迟缓和部分生长激素缺乏的 8.5 岁日本女孩中，HESX1（601802）和 POU1F1（173110）基因突变呈阴性。 ）鉴定出OTX2基因（600037.0005）中的从头杂合移码突变。
Tajima等人（2009）在一名患有双侧临床无眼症、身材矮小并合并垂体激素缺乏的6岁日本男孩中发现了OTX2基因的从头杂合移码突变（600037.0007）。
Dateki等（2010）分析了16例眼部异常、身材矮小和垂体功能障碍患者、12例眼部异常伴或不伴身材矮小但未检查垂体功能的患者和66例未检查垂体功能的垂体功能障碍患者的OTX2基因。眼部异常。这些患者的已知与其各自表型相关的基因突变呈阴性。Dateki et al.（2010）在4名无关患者中鉴定出3个杂合OTX2截短突变（参见例如600037.0009和600037.0010），并在1名患者中鉴定出涉及OTX2基因的微缺失。作者得出结论，OTX2 突变与可变的垂体表型相关，但没有基因型-表型相关性。
Ashkenazi-Hoffnung 等人（2010）在一名患有单侧临床无眼症、身材矮小和单纯 GH 缺乏症的 13.5 岁男孩中分析了 HESX1、SOX2（184429）和 OTX2 基因，并鉴定了错义突变的杂合性在OTX2 DNA结合域（600037.0011）中。
在一个4代法国大家庭中，有17人患有小眼症或临床无眼症，Chassaing等人（2012）在OTX2基因中发现了一个杂合的1-bp缺失（316delC；600037.0012）与疾病分离。家谱中包括 3 名患有耳头畸形的已故后代（见 202650），但无法获取其 DNA；然而，一名具有中间表型的已故男婴也被发现为 1-bp 缺失的杂合子。由于在French家族中观察到的表型变异，Chassaing等（2012）筛选了5个已知在脊椎动物耳头畸形中起作用的额外候选基因，包括PRRX1（167420），但没有检测到任何可能的致病变异。作者得出结论，功能丧失的 OTX2 突变不足以解释耳头畸形/下颌困难患者的复杂解剖缺陷，这表明需要第二次基因打击。
Patat等人（2013）在一位患有单侧严重小眼畸形的母亲及其患有下颌耳头畸形综合征的男性胎儿中鉴定出OTX2基因（R97X；R97X；600037.0013）。胎儿还携带杂合同义OTX2变异（c.525C-G），遗传自其无症状的父亲；然而，作者指出，沉默变异不太可能解释家族内表型变异。
合并垂体激素缺乏症 6
19例垂体功能减退症患者（CPHD6；613986），Diaczok et al.（2008）分析了8个编码垂体特异性转录因子的基因，包括HESX1、LHX3（600577）、LHX4（602146）、OTX2、PITX2（601542）、POU1F1、PROP1（601538）和SIX6（ 606326），并在2名无关患者中鉴定出OTX2基因（600037.0006）错义突变的杂合性。一名6岁男孩，缺乏生长激素、促肾上腺皮质激素（ACTH）、促甲状腺激素（TSH）、黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH），MRI显示异位神经垂体，以及发育不全的腺垂体和缺失或严重发育不全的垂体柄。另一名患者是一名 14 岁女孩，患有 TSH、ACTH 和 GH 缺乏症，2 个月大时的 MRI 显示垂体发育不全，并伴有后部亮点。两名患者均未出现中线或视神经异常。
伴有或不伴有垂体功能障碍的早发性视网膜营养不良
Henderson et al.（2009）分析了 142 名 Leber 先天性黑蒙（LCA；LCA；见204000）或严重的儿童期发病的视网膜营养不良（RD；参见613341）使用涉及8个LCA和RD相关基因的“LCA芯片”，并筛选OTX2基因。在一名患有早发性视网膜营养不良的 7 岁男孩中，LCA 芯片检测的所有变异均为阴性，他们鉴定出 OTX2 基因中的从头无义突变（600037.0008）存在杂合性。该患者还出现发育迟缓和随后的身材矮小（见610125），由于IGF1（147440）和IGFBP3（146732）水平低，间接提示生长激素缺乏。Henderson等人（2009）指出，在该患者中观察到的表型谱与OTX2在视网膜色素上皮（RPE）和神经视网膜以及垂体的发育和功能中的多重作用一致。
Vincent等人（2014）在来自两个加拿大白人家庭的受影响个体中分离出常染色体显性遗传型视网膜营养不良症，但没有垂体功能障碍，Vincent等人（2014）鉴定了OTX2基因（E79K；E79K；600037.0014）。
▼ 动物模型
中脑/后脑连接处可以充当组织者来指导中脑和前后脑的发育。在小鼠中，Otx2 在前脑和中脑中表达，Gbx2（601135）在前后脑中表达，在中/后脑组织者水平上具有共同边界。Millet et al.（1999）证明，在Gbx2 -/- 突变体中，最早的表型是早期体节阶段Otx2结构域的向后扩展。此外，组织者基因在移动的 Otx2 边界处表达，但不以正常的空间关系表达。为了测试Gbx2是否足以定位中脑/后脑组织者，Millet等人（1999）在尾部Otx2结构域中瞬时表达Gbx2，发现Otx2尾部边界确实向头侧移动，并在此形成了一个外观正常的组织者。新的 Otx2 边框。转基因胚胎在胚胎第9.5天至第10天表现出后脑扩大和中脑缩小。Millet等人（1999）提出，正常中/后脑组织者的形成取决于尖锐的Otx2尾部边界，并且需要Gbx2来定位并锐化这个边界。
Broccoli等人（1999）通过使用敲入策略在小鼠假定的前后脑中异位表达Otx2到En1（131290）位点，研究了Otx2表达的尾部限制是否有助于定位峡部组织（中脑/后脑连接处）以及指定中脑与后脑的命运。转基因后代表现出小脑共济失调。对成人转基因大脑的形态学和组织学研究表明，大部分小脑前部蚓部缺失，而下丘则互补性增大。在早期神经元模式形成过程中，中脑标记物 Wnt1（164820）和肝配蛋白 A5（601535）、峡部组织标记物 Pax2（167409）和 Fgf8（600483）以及后脑标记物 Gbx2 的表达在假定的后脑区域中向尾部移动。Broccoli et al.（1999）得出结论，Otx2 表达的尾部限制足以定位峡部组织者并在中/后脑域内编码尾部中脑命运。
Kimura-Yoshida et al.（2005）发现Otx2缺陷导致小鼠胚胎轴从近远端方向向预期的前后极性的转换缺陷。缺陷的轴转换通过表达 Dkk1（605189）、Wnt（参见 WNT1；164820）拮抗剂，或去除 1 个 β-catenin 基因拷贝后（参见 CTNNB1；116806）。此外，在 Otx2 缺陷胚胎中，β-连环蛋白定位的不对称分布受到损害。
Chassaing et al.（2012）暂时抑制了OTX2的斑马鱼直系同源物。受精后 5 天，斑马鱼表现出轻微的小眼球和咽骨缩短，外显率以剂量依赖性方式增加。联合抑制otx2和其他耳头畸形相关基因，包括prrx1（167420）、pgap1（611655）和msx1（142983），证明了表型的协同恶化：成对抑制导致死亡率增加，并显示出一类新的胚胎严重的小眼畸形、眼睛沿中线融合以及下颌软骨的严重解体。Chassaing et al.（2012）得出的结论是，otx2 的抑制与导致耳头畸形表型的其他基因座的功能丧失相结合，可以调节颅面畸形表现的表型严重程度。
在样本中，Zhang et al.（2018）表明，无论在体外还是体内，Otx2 的下调都先于原始生殖细胞（PGC）程序的启动。体外敲除Otx2可显着提高PGC样细胞的分化效率并延长PGC能力的持续时间。在缺乏 Otx2 活性的情况下，PGC 样细胞的分化变得孤立于其他重要的细胞因子信号，即使在缺乏 PGC 转录因子 Blimp1（603423）的情况下，也会启动种系进入。体内 Otx2 的缺失增加了原始生殖细胞的数量。张等人（2018）得出结论，OTX2在PGC转录因子上游发挥抑制作用，作为一个路障，将外胚层细胞进入生殖细胞的时间和空间限制在一个小窗口内，从而确保生殖细胞与生殖细胞的正确数字分离。索玛。
▼ 等位基因变异体（14个选例）：
.0001 小眼症，综合症 5
OTX2、2-BP INS、464GC
一名患有右侧临床无眼症和左侧小眼症及相关特征的男孩（MCOPS5；610125），Ragge et al.（2005）鉴定了 OTX2 基因外显子 5 中从头插入 2-bp（464GC）的杂合性，预计会在下游 22 个氨基酸处产生无义密码子。根据起始密码子第一个残基+1编号，635insGC突变重新编号为464insGC，外显子编号包括前2个非编码外显子（Dateki et al., 2008）。该患者还患有左侧持续性瞳孔膜、虹膜缺损、高度远视和脉络膜视网膜缺损。1个月大时的MRI扫描显示胼胝体部分发育不全，垂体大小正常，右侧视神经缺失，左侧视神经较小，视交叉较薄，双侧海马畸形。4 岁时的检查显示明显的发育迟缓、全身肌张力低下、关节松弛加剧和小头畸形。父母和未受影响的兄弟均不携带这种突变。
.0002 小眼症，综合症 5
OTX2、ARG89GLY
一名患有不对称小眼球及相关特征的男孩（MCOPS5; 610125），Ragge et al.（2005）鉴定了 OTX2 基因外显子 5 中从头 265C-G 颠换的杂合性，导致同源结构域中的 arg89-to-gly（R89G）取代。3周龄时进行MRI检查，发现双侧视神经发育不全，视交叉不可见，胼胝体前方变薄；2岁时重复检查时，没有看到视交叉，但胼胝体看起来正常。左右角膜水平直径分别为 6.5 毫米和 8.0 毫米。出生时唯一的全身异常是前额和鼻梁的中线皮样囊肿。4岁时认知和语言能力正常。
根据起始密码子的编号，346C-G被重新编号为265C-G，外显子编号包括前2个非编码外显子（Dateki et al., 2008）。
.0003 小眼症，综合症 5
OTX2，1-BP DEL，81C
一名患有双侧严重小眼畸形及相关特征的女婴（MCOPS5；610125），Ragge et al.（2005）鉴定了 OTX2 基因外显子 3 中 1-bp 缺失（81delC）的杂合性，预计会在外显子 4 中产生终止密码子。CT 扫描显示透明隔增厚并略微增大侧脑室。超声波显示双侧小眼球和胼胝体发育不全后终止的胎儿也携带这种突变。发现表型正常的母亲是该突变的性染色体嵌合体携带者。
根据起始密码子第一个残基+1编号，252delC突变重新编号为81delC，外显子编号包括前2个非编码外显子（Dateki et al., 2008）。
.0004 小眼症，综合症 5
OTX2、TYR179TER
一对患有双侧小眼球及相关特征的姐妹和兄弟（MCOPS5; 610125），Ragge et al.（2005）鉴定了 OTX2 基因外显子 5 中 537T-A 颠换的杂合性，导致 C 端结构域中的 tyr179-to-ter（Y179X）取代。妹妹还患有双侧缺损和小角膜、左侧白内障、双侧无名指弯曲、严重学习困难和癫痫症。弟弟患有小眼球边缘症，被诊断为莱伯先天性黑蒙（LCA；见204000）出生时；26 岁时的检查显示视盘苍白、视网膜血管细、黄斑萎缩、中周有大块色素，与 LCA 的诊断一致。ERG 缺失，患者有眼球震颤、双侧周围性前粘连和右侧听力损失。母亲被发现是该突变的性染色体嵌合体携带者；她的眼睛检查显示，她患有与她儿子相似的视网膜营养不良、夜盲症和双侧广泛的周边视野丧失。
根据起始密码子+1的编号，708T-A重新编号为537T-A，外显子编号包括前2个非编码外显子（Dateki et al., 2008）。
.0005 小眼症，综合症 5
OTX2、1-BP INS、402C
一名 8.5 岁日本女孩，患有双侧临床无眼症、身材矮小、发育迟缓、部分生长激素缺乏（MCOPS5；610125），Dateki et al.（2008）鉴定了 OTX2 基因外显子 5 中从头插入 1-bp（402insC）的杂合性，预计会导致移码和过早终止密码子，导致同源结构域保留，但丢失反式激活结构域以及 SIWSPA 基序。父母双方均未发现该突变。功能研究表明野生型和突变型蛋白均定位于细胞核；然而，野生型OTX2显着反式激活了IRBP（180290）、HESX1（601802）和POU1F1（173110）基因的报告基因，而突变型OTX2几乎没有保留反式激活活性，并且没有显性负效应。
.0006 垂体激素缺乏症，综合，6
OTX2、ASN233SER
2名无血缘关系的多种垂体激素缺乏症患者（CPHD6；613986），Diaczok et al.（2008）鉴定了OTX2基因外显子5中698A-G转变的杂合性，导致转录因子区域中asn233到ser（N233S）的取代。小鼠 Otx2 电泳迁移率变动分析（EMSA）表明，野生型和突变型 Otx2 与 HESX1 基因（601802）5-prime 侧翼区域的 2 个特定位点的结合效果相同。293T 细胞中的功能研究表明，突变型 Otx2 对 HESX1 的近端启动子区域和多双结合位点报告基因构建体具有显性负效应，而在产生 GH 的 GH3 细胞中的研究表明，N233S Otx2 抑制报告基因表达。Diaczok et al.（2008）得出结论，杂合的N233S OTX2突变是HESX1基因的显性抑制剂。
.0007 小眼症，综合症 5
OTX2、2-BP INS、576CT
一名 6 岁男孩，患有双侧临床无眼症、身材矮小、合并垂体激素缺乏症（MCOPS5；610125），Tajima et al.（2009）在OTX2基因的外显子5中发现了一个从头杂合的2-bp插入（576insCT），引起移码和提前终止密码子，导致蛋白质缺乏C端区域。在未受影响的父母或 50 名日本对照组中未发现这种突变。小鼠功能分析显示，突变蛋白定位于细胞核，但 HESX1（601802）和 POU1F1（173110）基因启动子的激活缺失或低于野生型的 50%。
.0008 早发性视网膜营养不良，伴有垂体功能障碍
OTX2、SER138TER
在一名患有严重儿童期视网膜营养不良和生长激素缺乏症的 7 岁男孩中（见 610125），Henderson 等人（2009）鉴定出 OTX2 基因中 413C-G 的从头颠倒杂合性，导致 Ser138 -to-ter（S138X）替代。该患者在出生第一年就出现视力不佳和夜盲症，而且发育迟缓，生长激素缺乏。在他未受影响的父母或 181 名对照者中没有发现这种突变。
.0009 小眼症，综合症 5
OTX2、16-BP DEL、NT221
一名3岁男孩，患有右侧临床无眼症和左侧小眼症，发育迟缓、身材矮小、生长激素缺乏（MCOPS5；610125），Dateki et al.（2010）鉴定了 OTX2 基因外显子 4 中从头 16 bp 缺失（221_236del）的杂合性，预计会导致移码和提前终止密码子。在未受影响的父母或 100 个对照中未发现该缺失。功能分析显示，突变蛋白对野生型OTX2反式激活的4个启动子不具有反式激活功能；没有观察到显性负效应。脑部 MRI 显示垂体发育不全和异位垂体后叶。该患者还患有右侧回缩睾丸。
.0010 小眼症，综合症 5
OTX2、GLY188TER
一名15岁男孩和一名无关的10岁男孩，两人均患有双侧小眼球和发育迟缓（MCOPS5；610125），Dateki et al.（2010）鉴定了OTX2基因外显子5中562G-T颠换的杂合性，预计会导致gly188到ter（G188X）的取代。在 100 个对照中未发现该突变；父母拒绝进行分子研究。功能分析显示，突变蛋白对所测试的4个启动子的反式激活功能降低（约为野生型的50%），且不存在显性失活效应。15岁患者患有垂体激素GH、TSH、PRL、LH和FSH缺乏，脑MRI显示垂体发育不全和异位垂体后叶。这名 10 岁患者也有癫痫发作，“没有明显的垂体功能障碍”，也没有接受脑部 MRI 检查。
.0011 小眼症，综合症 5
OTX2、ARG90SER
一名 13.5 岁西班牙裔犹太裔男孩，患有单侧临床无眼症、身材矮小和单纯 GH 缺乏症（MCOPS5；610125），Ashkenazi-Hoffnung 等人（2010）鉴定了 OTX2 基因外显子 3 中 270A-T 颠换的杂合性，导致 DNA 结合同源域中的 arg90 到 Ser（R90S）取代。他的父亲身材矮小，但眼睛结构正常，内分泌状态未知，也是该突变的杂合子。该突变并不存在于未受影响的母亲或未受影响的兄弟中，之前也未在 261 名对照者中发现过（Ragge et al., 2005；怀亚特等人，2008）。功能分析表明，R90S 突变并不影响该蛋白的表达或核定位，但抑制了其 DNA 结合活性及其反式激活能力，从而使其失去功能。没有观察到显性负效应。
.0012 小眼症，综合症 5
OTX2、1-BP 删除、316C
在法国一个4代大家庭的受影响成员中，有17人患有小眼症或临床无眼症，其中3人还表现出中度至重度智力低下（MCOPS5；610125），Chassaing et al.（2012）在OTX2基因中发现了一个杂合的1-bp缺失（c.316delC，NM_021728.2），导致移码，预计会导致谷氨酰胺片段内的提前终止（Gln106AsnfsTer11）。家谱中包括 3 名患有耳头畸形的已故后代，但无法获取其 DNA；然而，有 2 名同胞兄弟姐妹的母亲携带该缺失，而另一名已故男婴表现出与小眼症和耳头畸形重叠的临床特征，也被发现是 1-bp 缺失的杂合子。Chassaing 等人（2012）指出，OTX2 功能丧失突变并不能充分解释耳头畸形/下颌困难患者的复杂解剖缺陷，这表明需要进行第二次基因打击。
.0013 小眼症，综合症 5
OTX2、ARG97TER
Patat et al.（2013）在一位患有单侧严重小眼畸形的母亲及其患有无颌-耳头畸形复合体的男性胎儿中（参见 MCOPS5, 610125），鉴定出 c.289C-T 转变的杂合性（c.289C-T, NM_021728.2） ）在OTX2基因中，导致arg97-to-ter（R97X）取代。胎儿还携带杂合同义OTX2变异（c.525C-G），遗传自其无症状的父亲；然而，作者指出，沉默变异不太可能解释家族内表型变异。
.0014 早发性视网膜营养不良，无垂体功能障碍
OTX2、GLU79LYS
在来自 2 个加拿大白人家庭的受影响个体中，孤立出常染色体显性遗传型视网膜营养不良但无垂体功能障碍（见 610125），Vincent 等人（2014）鉴定了 c.235G-A 转变的杂合性（c.235G-A, NM_001270523.1） OTX2基因的外显子4中，导致同源基因结构域中高度保守的残基处由glu79替换为lys（E79K）。单倍型分析揭示了 SNP rs17107459 和 rs710050 之间存在 19.68-cM 共享单倍型；每个家庭中最年轻一代的共同祖先和受影响个体之间的代数估计为5代，使他们成为第四代堂兄弟姐妹。接受眼部检查的 7 例患者中，3 例呈视网膜营养不良蝴蝶状，2 例呈聚集性色素沉着型，1 例呈环状型，1 例仅表现为中央凹反射暗淡，无明显图案。
