淋巴管平滑肌瘤病; LAM

淋巴管肌瘤病

淋巴管平滑肌瘤病（LAM）可能与结节性硬化症（TSC；TSC；191100）由于TSC1（605284）或TSC2（191092）基因突变。散发性 LAM 通常由 TSC2 基因中的 2 个体细胞突变引起，尽管一小部分散发性 LAM 是由 TSC1 基因中的种系突变引起的。

▼ 临床特征

肺淋巴管肌瘤病，又称肺淋巴管平滑肌瘤病（Urban et al., 1999），是一种罕见疾病，几乎仅发生于女性。它首先由Van Stossel（1937）描述。出现呼吸短促（67%）、肺萎陷（25%）、咳嗽（12%）和胸痛（10%）等症状的平均年龄为33岁（Taylor et al., 1990；约翰逊等人，1993）。胸部 X 线检查通常显示弥漫性间质浸润，任何 1 个肺区均无明显浸润。虽然大多数 LAM 病例是肺部病例，但也有腹膜后、盆腔或肾周淋巴结和结外部位受累的病例报道（Torres et al., 1995）。该疾病通常通过开放性肺活检来诊断。显微镜下，正常肺结构因非典型平滑肌浸润而出现囊性扭曲。大多数患者的临床病程缓慢下降。肺移植是终末期疾病患者唯一有效的治疗方法（Boehler et al., 1996）。淋巴管肌瘤病可以作为一种孤立的疾病发生，也可以与 TSC 相关。在 TSC 患者中，据说这是继肾脏疾病和脑肿瘤之后 TSC 相关死亡的第三大常见原因（Castro 等，1995）。

▼ 分子遗传学

大约 50% 的散发性 LAM 患者和 70% 的 TSC 患者会发生肾血管平滑肌脂肪瘤。60% 的 TSC 相关血管平滑肌脂肪瘤发生 TSC2 基因染色体区域杂合性丢失（LOH）。由于TSC和散发性LAM具有相似的肺部和肾脏表现，Smolarek等（1998）推测LAM和TSC具有共同的遗传基础。他们分析了 13 名患有散发性 LAM 的女性肾血管平滑肌脂肪瘤的 TSC1（9q34）和 TSC2（16p13）基因区域的 LOH。7例（54%）血管平滑肌脂肪瘤中检测到TSC2 LOH。他们还在一名患有腹膜后 LAM 的女性的 4 个淋巴结中发现了 TSC2 LOH。未发现 TSC1 LOH。研究结果表明，TSC2基因可能参与散发性LAM的发病机制。然而，他们指出，尚未报道 LAM 的遗传遗传。患有 LAM 的女性可能具有低外显率的种系 TSC2 突变，或者可能是嵌合体，在肺和肾中存在 TSC2 突变，但在其他器官中没有。对 12 名 LAM 患者的外周血淋巴细胞或类淋巴母细胞的 DNA 检测以及 8 名患者 LAM 移植时采集的肺细胞培养物进行的检查，未发现任何 TSC2 突变（Astrinidis 等，2000）。Urban et al.（1999）在69名肺淋巴管肌瘤病患者中，全部为女性，未发现家族病例。

Carsillo等人（2000）描述了TSC2基因突变是散发性肺淋巴管肌瘤病的一个原因。他们在散发性 LAM 患者的 7 例血管平滑肌脂肪瘤中的 5 例中发现了体细胞 TSC2 突变。在所有 4 名可获得肺组织的患者中，异常肺平滑肌细胞中都存在与血管平滑肌脂肪瘤中发现的相同突变。在任何情况下，正常肾脏、形态正常的肺或类淋巴母细胞中均不存在突变。作者在其中鉴定出 TSC2 突变的 5 个血管平滑肌脂肪瘤中，有 4 个存在 TSC2 LOH。因此，这4个血管平滑肌脂肪瘤的两个等位基因均失活，这与Knudson 2-hit假说和TSC2作为抑癌基因的作用一致。未发现 TSC1 基因突变。Carsillo等人（2000）认识到需要一个模型来解释肾血管肌脂肪瘤和肺LAM细胞中存在TSC2突变，但其他组织中不存在TSC2突变。他们提出了两种潜在的机制，其中任何一种都代表了与肿瘤抑制基因突变相关的疾病的新机制。一种模型表明，散发性 LAM 是 TSC2 突变体细胞嵌合的结果。散发性 LAM 患者可能仅在选定的肾脏和肺细胞中出现 TSC2 突变，而在正常肾脏或肺内的周围细胞中则没有。根据这一模型，人们预计会有多个孤立的肿瘤灶，而大多数散发性 LAM 患者只有一个血管平滑肌脂肪瘤。Carsillo等人（2000）提出的第二种模型涉及平滑肌细胞从血管平滑肌脂肪瘤迁移或扩散到肺部。血管平滑肌脂肪瘤是组织学上的良性肿瘤。然而，在散发性、孤立性肾血管肌脂肪瘤患者中，在肾周淋巴结中发现血管肌脂肪瘤细胞并不罕见，这表明这些细胞能够扩散到原发肿瘤之外。这就是“良性转移”假说（Karbowniczek et al., 2003）。

Sato等人（2002）研究了6名日本肺LAM患者（TSC-LAM）和22名散发性LAM患者的TSC1和TSC2基因，发现了6个新的突变。6 例 TSC-LAM 患者中 2 例（33.3%）检测到 TSC2 种系突变，22 例散发性 LAM 患者中 1 例（4.5%）检测到 TSC1 种系突变。根据肿瘤抑制模型，在 4 名 TSC-LAM 患者中的 3 名和 8 名散发性 LAM 患者中的 4 名 LAM 细胞中检测到 LOH。此外，在从多个组织中显微解剖的 LAM 细胞中发现了相同的 LOH 或 2 个相同的体细胞突变，这表明 LAM 细胞可以从一个病变扩散到另一个病变。这些结果证实了LAM发病机制的流行观念：TSC-LAM具有种系突变，而散发性LAM则没有；散发性 LAM 是一种 TSC2 疾病，具有 2 个体细胞突变；而多种TSC突变均可引起LAM。然而，这项研究表明，一小部分散发性 LAM 可能是一种 TSC1 疾病；因此，即使是散发性 LAM 患者，也应检查这两种 TSC 基因。