δ-和缺口样表皮生长因子相关受体; DNER
δ-和Notch样EGF相关受体
HGNC 批准的基因符号：DNER
细胞遗传学定位：2q36.3 基因组坐标（GRCh38）：2:229,357,629-229,714,555（来自 NCBI）
▼ 说明
DNER 基因编码携带细胞外 EGF 重复序列的跨膜蛋白，并在小脑的浦肯野细胞中强烈表达。DNER 作为Notch（190198）配体发挥作用，并通过神经元-胶质细胞相互作用介导信号传导（Eiraku et al.（2002, 2005））。
▼ 克隆与表达
Eiraku et al.（2002）利用消减杂交技术鉴定了小脑颗粒细胞发育过程中差异表达的基因，并克隆了在树突和轴突形成过程中强表达的Dner。Eiraku等人（2002）使用小鼠cDNA作为探针，从大脑cDNA文库中克隆了人类DNER。推导的人类和小鼠蛋白质含有 737 个氨基酸，并且具有 90% 的同一性。DNER 包含一个 N 端信号序列和 10 个不同的 EGF（131530）样基序。最终的 EGF 样重复显示了对分子定向很重要的钙结合结构域的典型特征。DNER还具有单个跨膜区和含有潜在酪氨酸激酶磷酸化位点的细胞内C端区域、典型的基于酪氨酸的分选信号（YEEF）和双亮氨酸型分选信号（LI）。对几个小鼠组织的 Northern 印迹分析揭示了一个 3.7 kb 的转录本，主要在大脑中表达。小鼠脑裂解物的蛋白质印迹分析显示其分子量约为 90 kD，偶尔检测到 2 个更高分子量的物种。原位杂交显示，早在胚胎第 14.5 天，Dner mRNA 几乎只在小鼠中枢神经系统中表达。Dner 蛋白的免疫定位揭示了多种类型神经元的表达，包括皮质和海马锥体神经元、小脑颗粒细胞和浦肯野细胞。Dner 定位于树突质膜和核内体内，即使在实验上过度表达，它也被排除在轴突之外。
▼ 基因功能
通过缺失和突变分析，Eiraku等人（2002）确定基于YEEF酪氨酸的基序对于小鼠Dner的体细胞树突靶向是必需的。利用免疫共沉淀技术，他们发现Dner与网格蛋白外壳相关蛋白复合物Ap1直接结合（见603534），并将Dner和Ap1共定位于小鼠浦肯野细胞内。Eiraku等人（2002）得出结论，Dner从跨高尔基体网络中经历了Ap1依赖的体细胞树突区室的分类。
中枢神经系统胶质细胞的分化受Notch调控（见NOTCH1；190198）通过神经元-胶质细胞相互作用发出信号。Eiraku et al.（2005）发现Dner是小鼠小脑伯格曼神经胶质细胞形态发生过程中Notch的配体。Dner 在细胞与细胞接触处与 Notch1 结合，并在体外激活 Notch 信号传导。在发育中的小脑中，Dner 在浦肯野细胞树突中高度表达，而树突与表达 Notch 的伯格曼胶质细胞的径向纤维紧密相关。Dner 与培养中的伯格曼胶质细胞特异性结合，并通过激活 γ-分泌酶诱导过程延伸（参见 PSEN1；104311）-和Dtx1（602582）依赖的Notch信号。抑制Dtx1依赖性而非Rbpj（RBPSUH; 伯格曼神经胶质细胞中依赖于Notch信号传导的147183抑制了器官切片培养物中放射状纤维的形成和成熟。此外，Dner 的缺乏会阻碍放射状纤维的形成，并导致伯格曼胶质细胞的异常排列。
副肿瘤Tr抗体
Graus等人（1997）对5名副肿瘤性小脑变性和霍奇金淋巴瘤患者的血清和脑脊液中发现的抗Tr抗体进行了表征。之所以命名为“Tr”，是因为 Trotter 等人（1976）首次在一位患有与霍奇金淋巴瘤相关的亚急性小脑变性的女性身上发现了该抗体。该抗体与小脑浦肯野细胞发生反应。Graus等（1997）发现抗Tr抗体标记人和大鼠小脑浦肯野细胞的细胞质。大鼠小脑的分子层显示出特征性的点状图案，表明浦肯野细胞树突棘的免疫反应性。在 159 名无霍奇金病的小脑疾病患者或 30 名无小脑疾病的霍奇金病患者中未发现抗 Tr 抗体。因此，抗Tr抗体似乎对霍奇金相关的副肿瘤性小脑变性具有特异性。
De Graaff et al.（2012）将DNER确定为抗Tr抗体的抗原，该抗体可引起副肿瘤性小脑变性，通常与霍奇金淋巴瘤相关。通过对用抗 Tr 阳性血清处理的免疫纯化大鼠脑进行质谱分析来鉴定该蛋白质。所有 12 份抗 Tr 阳性血清均对表达 DNER 的 HeLa 细胞进行了染色，而 246 份对照血清样品中除 1 份外均未对表达 DNER 的 HeLa 细胞进行染色。删除构建体的研究将主要表位定位于细胞外结构域。在培养的海马神经元中敲除内源性 DNER 并突变其 N-糖基化位点会消除抗 Tr 染色，表明 DNER 的糖基化是抗体识别所必需的。蛋白质印迹法是诊断抗 Tr 抗体的不可靠方法。
▼ 测绘
Eiraku等（2002）通过基因组序列分析，将DNER基因定位到染色体2q37。
▼ 动物模型
Tohgo et al.（2006）发现Dner基因敲除小鼠在固定杆和旋转杆测试中表现出运动不协调。这些小鼠的小脑较小，小脑裂和小叶发育不全，表明发育受损。组织化学和电生理分析表明，浦肯野细胞具有正常的分化和突触形成，但浦肯野细胞存在不规则的攀爬纤维多重神经支配和不规则的平行纤维/浦肯野细胞传递。这与平行纤维-浦肯野细胞突触的谷氨酸清除受损有关，可能是由于 GLAST（SLC1A3；SLC1A3；600111）伯格曼胶质细胞中的含量。研究结果表明，DNER 通过浦肯野细胞和伯格曼胶质细胞之间的细胞间通讯参与刺激小脑的成熟，对于精确的小脑功能和形态发育至关重要。
