PROFILIN 1; PFN1
HGNC 批准基因符号：PFN1
细胞遗传学定位：17p13.2 基因组坐标（GRCh38）：17:4,945,652-4,948,530（来自 NCBI）
▼ 说明
Profilin-1 是一种由 140 个氨基酸组成的蛋白质，通过与单体（G）-肌动蛋白结合，成为丝状（F）-肌动蛋白的主要生长调节剂（Mockrin 和 Korn，1980）。
▼ 克隆与表达
Profilin 是一种普遍存在的 12 至 15 kD 蛋白质，可抑制肌动蛋白的聚合。人们认为它通过与体内未聚合的肌动蛋白复合来发挥作用。Profilin-肌动蛋白复合物的解离是由磷脂酰肌醇 4,5-二磷酸与 Profilin 结合引起的。Ampe等（1988）描述了人血小板Profilin的氨基酸序列，发现其与小牛脾Profilin的序列有95%的同源性。
▼ 基因功能
Goldschmidt-Clermont 和 Janmey（1991）回顾了 profilin 的功能，部分基于酿酒酵母同源物 PFY 的工作（Vojtek et al., 1991）。Theriot and Mitchison（1993）回顾了profilin的多种功能。
▼ 测绘
Kwiatkowski和Bruns（1988）通过体细胞杂交DNA的Southern印迹分析发现，人类基因组中至少有4个分散的遗传位点与profilin cDNA以及非翻译区片段杂交，表明其中一些位点代表了假基因。最近的进化起源。染色体 1、6、13 和 17 都受到影响。此外，发现 5-prime 和 3-prime 非翻译区在人类和啮齿动物之间是保守的，这意味着 profilin 基因的这些区域具有功能性作用。Kwiatkowski等人（1990）通过体细胞杂交分析和原位杂交将功能性profilin基因定位于17p13。通过对缺失患者的研究以及使用含有缺失染色体17的体细胞杂交体，Kwiatkowski等人（1990）将PFN1基因亚定位于17p13.3。这与米勒-迪克综合征（MDLS；MDLS）中删除的区域相同。247200）。他们发现，该基因确实在一些 MDLS 患者中被删除，但其他患者的删除较小，不会影响 Profilin 基因座。因此，Profilin 位点的单个等位基因缺失可能有助于某些患者的 MDLS 临床表型，但在基本表型中并不起主要作用。
在小鼠模型中，Klingenspor et al.（1997）将Pfn1基因对应到染色体11，将profilin-1相关序列对应到染色体15。
▼ 分子遗传学
Wu 等人（2012）在 274 例肌萎缩侧索硬化症家族病例中的 7 例中发现了 PFN1 基因的 4 种不同突变（参见 ALS18, 614808）。一次突变（E117G；176610.0004）在 1,090 个 ALS 病例中的 3 个和 7,560 个对照中的 3 个中被发现。Wu等人（2012）进行了体外测定，结果表明突变的PFN1在转染细胞中产生泛素化的不溶性聚集物。在许多情况下，聚集体含有 ALS 相关蛋白 TDP43（605078）。E117G突变（176610.0004）表现出与野生型PFN1更相似的模式，大部分表达的蛋白质在可溶性部分中。Wu et al.（2012）发现突变的PFN1抑制轴突生长。Wu等人（2012）得出结论，PFN1基因突变约占家族性ALS的1%至2%，并表明细胞骨架途径的破坏对ALS致病性有重要贡献。
▼ 动物模型
为了检查profilin-1在体内的功能，Witke等人（2001）培育了Pfn1基因敲除小鼠。纯合子无法存活；它们早在2细胞阶段就死亡，并且没有检测到纯合敲除囊胚。成年杂合子的 profilin-1 表达减少了 50%，但细胞功能没有明显损害。然而，与野生型相比，杂合胚胎在胚胎发生过程中的存活率降低。尽管profilin-2（176590）在早期胚胎中表达较弱，但它不能弥补profilin-1的缺失。他们的结果表明，小鼠profilin-1是一种必需蛋白质，对胚胎发生过程中的细胞分裂和存活具有剂量依赖性影响。
Yarovinsky et al.（2005）从原生动物寄生虫弓形虫中鉴定出一种类似profilin的分子，它在鼠树突状细胞中产生有效的IL12（参见161560）反应，该反应依赖于MyD88（602170）。刚地弓形虫 profilin 通过 TLR11（606270）激活树突状细胞，是该 Toll 样受体的第一个化学定义的配体。此外，TLR11是体内寄生虫诱导的IL12产生和最佳感染抵抗力所必需的，从而确立了受体在宿主识别原生动物病原体中的作用。
▼ 等位基因变异体（4个精选例子）：
.0001 肌萎缩侧索硬化症 18
PFN1、CYS71GLY
常染色体显性遗传性肌萎缩侧索硬化症的3个家系（ALS18；614808），Wu et al.（2012）在PFN1基因的第347位核苷酸处发现了T-G颠换，导致密码子71（C71G）处的半胱氨酸替换为甘氨酸。在家庭 1 中，所有 4 名受影响的 DNA 成员均具有 C71G 变体。C71G 变体的单一专性携带者没有发病，但她在该家族的平均发病年龄（50.0 +/- 6.6 岁）之前死亡。所有未受影响的家庭成员均表现出野生型基因型。随后在另外两个家族中发现了这种突变。在第 3 个家庭中，其他 3 个受影响的家庭成员也检测到了该突变。该家庭中一名未受影响的年龄在四十多岁的成员被发现是突变携带者。对于明确受影响的家庭，平均发病年龄为 41.1 +/- 4.3 岁。单倍型分析表明 C71G 变体源自单一祖先突变。在7,560个对照样本（15,120个等位基因）中未观察到该突变。
.0002 肌萎缩侧索硬化症 18
PFN1、MET114THR
2个家族（家族2和家族4）分离常染色体显性肌萎缩侧索硬化症（ALS18；614808），Wu et al.（2012）在PFN1基因的第477位核苷酸处发现了T到C的转变，导致密码子114（M114T）处的甲硫氨酸到苏氨酸的取代。在家庭2中，所有8名可获得DNA的受影响成员均携带该突变，并且根据配偶和后代的基因型，Wu等人（2012）能够确认第九名受影响的家庭成员也携带该突变。在 7 名未受影响的成员中，有 5 名没有携带 M114T 变种。一名未受影响的突变携带者年龄在四十多，另一名专性携带者到七十多岁仍无症状，表明这种突变的外显率很高但不完全。家庭 2 的平均发病年龄为 41.9 +/- 5.3 ，家庭 4 的平均发病年龄为 52.0 +/- 13.1 岁。在7,560个对照样本（15,120个等位基因）中未观察到该突变。
.0003 肌萎缩侧索硬化症 18
PFN1、GLY118VAL
来自患有亲子分离常染色体显性肌萎缩侧索硬化症（ALS18；614808），Wu et al.（2012）在PFN1基因的第489位核苷酸处发现了G到T的颠换，导致第118号密码子（G118V）处甘氨酸变为缬氨酸。在7,560个对照样本（15,120个等位基因）中未观察到该突变。该位置的甘氨酸对于斑马鱼来说是不变的。
.0004 肌萎缩侧索硬化症 18
PFN1、GLU117GLY
常染色体显性遗传性肌萎缩侧索硬化症家系（ALS18；Wu et al.（2012）在PFN1基因的第46和47位核苷酸上发现了一个2-bp的替换，即AA到GT，导致密码子117（E117G）处谷氨酸替换为甘氨酸，导致外显率不完全（614808）。 。随后在 816 名测序的 2 名散发性 ALS 患者中发现了这种突变。总体而言，在 1,090 个 ALS 病例中的 3 个和 7,560 个对照样本中的 3 个中发现了该突变（2.75 x 10（-3） vs 3.97 x 10（-4））；p = 0.030，2尾Fisher精确检验）。Wu et al.（2012）提出，虽然可以说E117G变异是非致病性的，但更可能的是它的致病性低于其他3个突变（C71G；C71G；176610.0001，M114T；176610.0002 和 G118V；176610.0003）当时在PFN1基因中被鉴定。虽然对野生型和突变型 PFN1 蛋白转染的细胞的可溶性和不溶性部分进行蛋白质印迹分析，检测到不溶性部分中相当一部分 C71G、M114T 和 G118V 突变蛋白，但 E117G 突变显示出与野生型 PFN1 更相似的模式，大部分表达的蛋白质在可溶性部分中。117位的glu对于斑马鱼来说是不变的。
