皮肤松弛症，常染色体隐性遗传，IIA 型; ARCL2A
ARCL2
伴有先天性糖基化障碍的皮肤松弛症
生长发育迟缓的皮肤松弛症
CUTIS LAXA，DEBRE 型
皮肤松弛伴骨营养不良
伴有关节松弛和发育迟缓的皮肤松弛症
常染色体隐性皮肤松弛IIA型（ARCL2A）是由编码V型α-2子单元的ATP6V0A2基因（611716）纯合或复合杂合突变引起的H+ ATP 酶，位于染色体 12q24 上。皱纹皮肤综合征（WSS；WSS；278250）表明，常染色体隐性遗传IIA型皮肤松弛症和一些WSS病例代表了同一遗传缺陷的不同表现。
▼ 说明
常染色体隐性遗传性皮肤松弛 II 型代表一系列具有不同严重程度的皮肤松弛、生长异常、发育迟缓和相关骨骼异常的临床实体。除了皮肤松弛之外，持续的宽囟门、额叶隆起、轻微的氧头畸形、向下倾斜的睑裂、倒V形眉毛和龋齿也是特征。ARCL2患者可分为两大类：ARCL2A，包括合并N-和O-连接糖基化缺陷的患者（CDG II型），以及ARCL2B，没有代谢紊乱的患者（Morava等人总结，2009） 。Van Maldergem et al.（2008）得出的结论是，ARCL2A应该更多地被视为一种多系统疾病，具有鹅卵石样脑发育不全，表现为发育迟缓和癫痫性神经退行性综合征，而不是纯粹的皮肤病。
常染色体隐性遗传皮肤松弛症的表型描述和遗传异质性讨论，请参见 ARCL1A（219100）。
II 型皮肤松弛症的遗传异质性
ARCL2A 是由 ATP6V0A2 基因突变引起的。ARCL2B（612940）是由PYCR1基因（179035）突变引起的。ARCL2C（617402）是由ATP6V1E1基因（108746）突变引起的。ARCL2D（617403）是由ATP6V1A基因（607027）突变引起的。ARCL2E（619451）是由LTBP1基因（150390）突变引起的。
▼ 临床特征
Fittke（1942）描述了一位 10.5 个月大的女性，她的皮肤从出生起就存在松散、多余的褶皱。不过，脸却幸免于难。拉伸时，皮肤只能缓慢地恢复到原来的位置。骨骼系统显示出广泛持续的囟门、轻微的氧头畸形和一侧髋关节脱位。据了解，这对父母之间是否有亲属关系，但他们生活在欧洲的一个地区，那里的大多数人都有某种程度的亲属关系。这位母亲今年25，长期患有“膝关节无力”。先证者的一位8岁表弟也出现了同样的皮肤变化，还有鸽胸、静态脊柱侧凸和扁平足。直到第三年，囟门才闭合。Debre et al.（1937）的情况可能是相同的。Theopold 和 Wildhack（1951）重新研究了菲特克的家庭，并证明了受影响表弟的父母之间的血缘关系。
Reisner等人（1971）描述了两姐妹患有先天性皮肤松弛症，并伴有严重的宫内发育迟缓和先天性髋关节脱位。父母是堂兄弟姐妹。作者认为，这种严重的形式可能只发生或主要发生在女性身上，因为它对男性胎儿是致命的。他们还表示，这种疾病在沙特阿拉伯异常常见。Sakati et al.（1983）报告了6例，使报告总数达到13例，均为女性，并提出了半合子男性中X染色体连锁显性致死的问题。然而，Philip（1978）观察到一个男婴的案例。Fitzsimmons et al.（1985）和Goldblatt et al.（1988）也报道了男性患有这种特殊的皮肤松弛综合征。Allanson 等人（1986）报道了一名受影响的女孩，她的第一代表亲父母有沙特阿拉伯血统。
Ogur等人（1990）报道了土耳其兄妹的病例。Van Maldergem 等人（1989）描绘了一名 23 个月大的患者，其父母是土耳其表亲。面部特征包括前额隆起、倒V形眉毛和向下倾斜的睑裂。该患者还患有巨大的双侧腹股沟疝气。Imaizumi et al.（1994）描述了第十九个案例；男女比例为5比14。患者为5岁男孩，产前产后生长迟缓，运动发育迟缓，皮肤松弛，大囟门闭合延迟，先天性髋关节脱位，面容特征。
基于先前对皮肤松弛患者异常转铁蛋白等电聚焦模式的观察，表明存在 N-糖基化缺陷，Morava 等人（2005）对无关的皮肤松弛综合征儿童进行了蛋白质糖基化障碍的筛查。他们描述了 5 名近亲结婚患者患有皮肤松弛综合征，并伴有骨骼和关节受累、发育迟缓和神经系统症状。这 5 名儿童中的 3 名患有先天性聚糖生物合成错误，影响了 N-连接聚糖和 O-连接聚糖的合成，其中 2 名患者在脑部 MRI 上显示双侧脑回肥大。两名患者具有正常的糖基化模式。儿童继发性糖基化紊乱的所有已知原因均被排除。FBLN5基因（604580）未发现突变。Morava等（2005）得出结论，这些患者具有独特的组合糖基化缺陷，具有独特的临床表型，并且糖基化组合缺陷可能是常染色体隐性遗传先天性皮肤松弛症的致病因素。
Morava等（2008）报道了10例皮肤松弛和先天性糖基化障碍患者，其中包括Morava等（2005）报道的3例患者。临床特征包括婴儿期短暂喂养问题、囟门延迟闭合以及多种中枢神经系统受累，包括肌张力低下、发育迟缓、智力低下、癫痫发作、小头畸形、脑回肥大和近视。所有患者都有畸形的面部特征，包括睑裂下斜、中面部发育不全、鼻孔前倾、短鼻和小嘴。其他特征包括先天性髋关节脱位和关节过度松弛。皮肤活检显示弹性蛋白数量减少和弹性蛋白结构异常。生化分析显示 N- 和 O- 糖基化的联合缺陷。所有患者的ATP6V0A2基因均发生突变（Kornak et al., 2008）。
Van Maldergem et al.（2008）报告了来自9个家系的11名Debre型皮肤松弛患者，除1例外，所有患者均通过ATP6V0A2基因分析证实。所有患者均具有畸形颅面特征，最常见的是前囟大，突出的眶上脊和鼻根，下斜的睑裂，以及粗糙的毛发。四名患者患有小头畸形。皮肤显示出普遍的过度折叠和皱纹，但没有超弹性，皮肤活检显示稀疏的弹性蛋白网络。结缔组织问题很常见，包括腹股沟疝、髋关节脱位和高度近视。整个童年时期皮肤松弛都有改善的趋势。所有患者均患有严重程度不等的精神发育迟滞，其中 5 名患者出现难治性癫痫发作。转铁蛋白等电聚焦显示CDG II型。对 9 名患者进行了脑部成像，其中 8 名患者显示出鹅卵石样畸形，主要出现在后额叶、侧裂周围和顶叶区域。它类似于多小脑回，但皮质带在某些区域显得光滑，而在其他区域则显得不规则。这些皮质畸形让人想起在 α-肌营养不良症中观察到的畸形，例如 Walker-Warburg 综合征（参见 MDDGA1, 236670）。两名患者患有 Dandy-Walker 畸形。
Morava等（2009）综述了与皮肤松弛相关的各种常染色体隐性遗传综合征的临床特征谱，包括ARCL1（219100）、ARCL2、de Barsy综合征（219150）、X染色体连锁皮肤松弛（304150）、WSS、老年性骨发育不良（GO；231070）和科斯特洛综合征（218040）。
与皱纹皮肤综合症的关系
Zlotogora（1999）指出，Reisner等人（1971）报道的两姐妹是最早的生长发育迟缓皮肤松弛综合征的例子之一，后来与她们的新生弟弟一起被报道为WSS的例子。Ogur 等人（1990）对 2 名受影响的土耳其同胞的报告可以证实这 2 种综合征代表一种疾病的不同表现。男孩患有典型的皮肤松弛症和发育迟缓，严重受到影响，而他的妹妹随着时间的推移，情况有所改善，在 6.5 岁时出现了相对轻微的疾病，包括与皱纹皮肤综合症相似的皮肤表现。另一个令人困惑的原因是，一些报告患有隐性婴儿皮肤松弛症并伴有生长和发育迟缓的儿童实际上患有科斯特洛综合征（见下文）。由于皱纹皮肤综合征不是皮肤松弛的真正形式（Azuri et al., 1999），Zlotogora（1999）建议对所有报告患有以下任一疾病的患者使用“皱纹皮肤综合征”这一名称。这 2 种综合症中的一种或另一种。
▼ 发病机制
先天性糖基化障碍（CDG）是一类不断增长的遗传性疾病，由内质网或高尔基体水平的糖基化缺陷引起（Freeze，2006）。皮肤松弛表型与 CDG 的关联已被描述（Morava et al., 2005），并且在保守寡聚高尔基体（COG）复合体有缺陷的个体中观察到皱纹皮肤（Wu et al., 2004） 。基于这些观察，Kornak et al.（2008）研究了从患有常染色体隐性遗传性皮肤松弛症 II 型的个体中分离出的血清蛋白的糖基化，发现它们表现出 CDG II 型模式，这对应于 N-糖基化缺陷高尔基体的处理水平。受影响个体的聚糖唾液酸含量减少表明唾液酸化（聚糖合成的最终步骤）受到特别损害。没有发现表型和聚糖异常程度之间存在严格的相关性。
▼ 测绘
Kornak等人（2008）在15个具有皮肤松弛或皱纹皮肤综合征表型的近亲家系中进行了纯合性作图、微卫星标记分析和单倍型分析，并在标记D12S395和D12S304之间的染色体12q24上鉴定了一个5.7-Mb的纯合性区域，其中包含ATP6V0A2 基因。
▼ 分子遗传学
Kornak 等人（2008）在 12 个诊断为 II 型常染色体隐性皮肤松弛症或皮肤皱纹综合征的家庭中，在 ATP6V0A2 基因中发现了 10 种不同的功能丧失突变。这些突变导致血清蛋白（CDG II）糖基化异常，并导致受影响个体的成纤维细胞中高尔基体运输受损。结果表明质子泵α-2子单元在高尔基体功能中具有重要作用。
Leao-Teles 等人（2010）指出，Kornak 等人（2008）研究的 1 名患者，发现 ATP6V0A2 基因有突变（患者“CoFe”），显示了 De 的完整临床表现。 Barsy综合征（见219150），包括皮肤松弛、面部畸形、侏儒症、精神运动迟缓、肌张力障碍、先天性髋关节发育不良以及需要反复角膜移植的角膜营养不良。Leao-Teles等人（2010）提出de Barsy综合征患者的一个亚组属于ATP6V0A2相关CDG谱，并建议在诊断为de Barsy综合征的患者中寻找ATP6V0A2基因的突变。Morava 等人（2010）指出，他们的 6 名 de Barsy 综合征患者均没有 N 联或 O 联糖基化异常，也没有 ATP6V0A2 突变；他们表示，对患者 CoFe 的进一步描述和照片将会有所帮助，因为伴有运动障碍的角膜异常会扩大在皮肤松弛患者中引发糖基化研究的症状范围。
Fischer等（2012）在13例ARCL2患者中鉴定出17个ATP6V0A2突变：1个起始密码子突变、3个错义突变、3个无义突变、3个剪接位点突变、3个框内缺失和4个移码突变；其中 14 个突变是新的。除 1 个突变外，所有突变均呈纯合或复合杂合状态。在一名 40 岁患者（患者 2）的基因组和 cDNA 水平上检测到杂合突变，但成纤维细胞中 ATP6V0A2 mRNA 明显无义介导的衰变证实了 ATP6V0A2 相关 ARCL2。Fischer et al.（2012）认为第二个突变很可能位于未包含在突变筛选中的非编码区域。该患者被描述为当时报道的最年长的受影响个体，表现出惊人的进行性表型，导致脊柱后侧凸、面部粗化、轻度至中度智力低下和无进展的癫痫发作。
▼ 异质性
排除研究
Scherrer等（2008）在3例无关的常染色体隐性遗传II型皮肤松弛症患者中排除了FBLN4（604633）、FBLN5（604580）和LOX（153455）基因的突变。未在这些患者中研究 ATP6V0A2 基因。
▼ 历史
Patton等人（1987）以“先天性皮肤松弛伴生长发育迟缓”为题报道了7名患者。包含 2 对兄弟姐妹支持常染色体隐性遗传。其中一例的父母是来自中东的远房表兄弟。作者对广泛的龋齿的发生印象深刻。后来，Patton 和 Baraitser（1993）回顾了其中的 5 个病例，得出结论，正确的诊断是 Costello 综合征（218040）。Davies 和 Hughes（1994）回顾了论文中的病例 7，并根据病史和临床检查，做出“明确的科斯特洛综合征诊断”。
