酪氨酸 3-单加氧酶/色氨酸 5-单加氧酶激活蛋白，γ 同工酶; YWHAG

14-3-3-γ

HGNC 批准的基因符号：YWHAG

细胞遗传学定位：7q11.23 基因组坐标（GRCh38）：7:76,326,799-76,358,991（来自 NCBI）

▼ 说明

14-3-3 蛋白家族的成员，例如 YWHAG，在导致有丝分裂和细胞增殖的信号转导中发挥重要作用（Morrison，1994）。有关 14-3-3 蛋白的背景信息，请参阅 113508。

▼ 克隆与表达

Autieri和Carbone（1999）利用基于大鼠14-3-3-γ（YWHAG）序列的PCR引物筛选人血管平滑肌细胞（VSMC），孤立出编码YWHAG的cDNA。推导的 246 个氨基酸的蛋白质与大鼠序列具有 98% 的序列同一性，保留了 14-3-3 家族特征基序、预测的膜联蛋白基序和几个潜在的磷酸化位点，但不保留 CDK2（116953）磷酸化基序。通过EST数据库检索，Horie等（1999）也获得了编码YWHAG的cDNA，他们发现该cDNA与大鼠的247个氨基酸序列100%相同。Northern 印迹分析显示 3.8 kb YWHAG 转录物的普遍表达，在大脑、骨骼肌和心脏中表达相对较强，但在外周血白细胞中表达较弱。Autieri和Carbone（1999）通过SDS-PAGE和放射自显影分析发现，YWHAG通过血小板衍生生长因子（190040）和蛋白激酶C（PKC）几种亚型的其他激活剂的激活而表达和磷酸化；例如：176960）。PKC 抑制剂可阻断 YWHAG 磷酸化。Western blot分析显示YWHAG与PKC和RAF1（164760）相互作用。

▼ 基因功能

Autieri等人（1995，1996）发现YWHAG在受损的大鼠颈动脉中上调，并且YWHAG mRNA在细胞因子刺激的人VSMC中上调。

Mizuno等人（2007）通过HeLa细胞裂解物的共免疫沉淀分析表明，14-3-3蛋白YWHAE（605066）、YWHAG和YWHAZ（601288）与小鼠Usp8（603158）结合。磷酸酶处理、Usp8 中共有的 14-3-3 结合基序突变或与磷酸化的 14-3-3 结合肽竞争，可抑制 14-3-3 蛋白与 Usp8 的结合。作者确定 14-3-3 结合基序内的 ser680 是缪Usp8 的主要磷酸化位点。ser680突变导致Usp8针对多聚泛素链和人EGFR（131550）的泛素肽酶活性增强。小鼠Ywhae的添加抑制了USP8活性。Usp8 在 ser680 位点去磷酸化，并在 M 期与 14-3-3 蛋白解离，导致细胞分裂过程中 Usp8 活性增强。Mizuno et al.（2007）得出结论，USP8在间期期间被14-3-3蛋白以磷酸化依赖性方式催化抑制，并且该调节在M期停止。

▼ 测绘

Horie等（1999）通过荧光原位杂交将YWHAG基因定位到染色体7q11.23。通过放射杂交分析，他们将基因2.33 cR端粒定位到D7S1870，位于Williams-Beuren综合征常见缺失区（194050）的最端粒末端。

▼ 分子遗传学

4名不相关的发育性和癫痫性脑病患者-56（DEE56; 617665），Guella et al.（2017）鉴定出YWHAG基因中的从头杂合错义突变。第一个患者（受试者 B）是从 42 名癫痫性脑病患者中鉴定出来的，他们接受了候选基因测序，有 R132C（605356.0001）替换。随后的患者是通过与临床和研究数据库合作来确定的。另外两名患者（受试者 E 和 F）携带 R132C 突变，第四名患者（受试者 D）携带 E15A 突变（605356.0002）。Guella等人（2017）发现，一名诊断为Lennox-Gastaut综合征的患者（ND27637）之前曾被Epi4K联盟和癫痫表型组/基因组计划（2013年）报道过YWHAG基因中存在从头杂合的D129E取代（605356.0003））。作者还注意到另外 2 名患者（AU027A 和 DDD4K.00159）的 YWHAG 基因（c.148A-C、K50Q；c.148A-C、K50Q；De Rubeis et al.（2014）和Deciphering Developmental Disorders Study（2017）分别报道了c.398A-C，Y133S），但未提供临床细节。没有进行变体的体外功能表达研究，但预计所有变体都会损害二聚化和/或磷酸肽结合。Guella et al.（2017）指出，小鼠中Ywhag的减少或增加会导致发育中大脑中锥体神经元的神经元迁移延迟（Wachi et al., 2016; Cornell et al., 2016）并且非典型神经元迁移与癫痫有关。

▼ 动物模型

Komoike et al.（2010）发现斑马鱼中Ywhag1的敲除导致大脑尺寸减小和心管直径增加，心律失常增加。两名不相关的人类患者在染色体7q11.23（613729）处存在包括YWHAG基因的间质性缺失，患有严重的婴儿惊厥和肥厚性心肌病，Komoike等（2010）推测这可能是由YWHAG单倍体不足引起的。

Wachi等人（2016）发现，子宫内小鼠Ywhag基因的消融会导致神经元迁移延迟和大脑皮层形态缺陷。迁移的神经元表现出较粗的前导突干，并且神经元的基端无法到达皮质板和边缘区之间的边界。结果表明，Ywhag通过调节大脑皮层迁移神经元的形态，在径向迁移中发挥重要作用。

Cornell et al.（2016）发现，Ywhag在子宫内发育中的小鼠皮层中过度表达导致锥体神经元迁移延迟，类似于Ywhag敲低所观察到的情况。研究结果表明，皮质发育过程中需要该基因表达的平衡，以防止神经元迁移延迟。

▼ 等位基因变异体（3个精选例子）：

.0001 发育性和癫痫性脑病 56

YWHAG，ARG132CYS

3 名不相关的女性（受试者 B、E 和 F）患有发育性癫痫性脑病-56（DEE56；617665），Guella et al.（2017）在YWHAG基因中发现了一个从头杂合的c.394C-T转换（c.394C-T, NM_012479.3），导致arg132到cys（R132C）的取代2 个精氨酸和一个酪氨酸的保守三联体中高度保守的残基，在相互作用的磷酸肽的结合槽内形成带正电荷的口袋。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在 gnomAD 数据库中不存在。尚未进行变体的体外功能研究和患者细胞的研究。患者在生命的最初几个月或几年内出现癫痫发作。

.0002 发育性和癫痫性脑病 56

YWHAG、GLU15ALA

一名10岁女孩（受试者D）患有发育性癫痫性脑病-56（DEE56; 617665），Guella et al.（2017）报道了YWHAG基因中的从头杂合c.44A-C颠换（c.44A-C, NM_012479.3），导致在二聚化所需的残基三联体中高度保守的残基。gnomAD 数据库中不存在该变体。预计该突变会干扰该蛋白质与其他蛋白质复合的能力。尚未进行变体的体外功能研究和患者细胞的研究。患者在 6 个月和 12 个月大时出现长时间热性惊厥。她后来出现癫痫持续状态，随后出现发育退化。

.0003 发育性和癫痫性脑病 56

YWHAG，ASP129GLU

患有发育性癫痫性脑病-56（DEE56；DEE56；ND27637）的患者 617665）被诊断患有Lennox-Gastaut综合征，Epi4K联盟和癫痫表型组/基因组计划（2013）在YWHAG基因中发现了一个从头杂合的c.387C-G颠换（c.387C-G，NM_012479.3），导致 asp129-to-glu（D129E）取代。Guella等人（2017）指出，突变发生在相互作用的磷酸肽结合槽中高度保守的残基处。他们还报告称，gnomAD 数据库中不存在该变体。