促性腺功能减退症 24 伴或不伴嗅觉丧失; HH24

卵泡刺激激素缺乏，孤立

有证据表明伴或不伴嗅觉丧失的低促性腺激素性性腺功能减退症-24（HH24）是由编码促卵泡激素（FSHB）β链的基因纯合或复合杂合突变引起的；136530）在染色体 11p14 上。

▼ 说明

先天性特发性低促性腺激素性功能减退症（IHH）是一种以 18 岁以下性成熟缺失或不完全为特征的疾病，伴有循环促性腺激素和睾酮水平低下，且无其他下丘脑-垂体轴异常。特发性低促性腺激素性性腺功能减退症可由促性腺激素释放激素（GNRH）的孤立缺陷引起；152760）释放、动作或两者兼而有之。其他相关的非生殖表型，例如嗅觉丧失、腭裂和感音神经性听力损失，发生频率各不相同。在存在嗅觉缺失的情况下，特发性低促性腺激素性腺功能减退症被称为“卡尔曼综合征（KS）”，而在存在正常嗅觉的情况下，它被称为“正常的特发性低促性腺激素性性腺功能减退症（nIHH）”（总结Raivio 等人，2007）。由于已发现家庭将 KS 和 nIHH 分开，因此该疾病在此被称为“伴有或不伴有嗅觉缺失的低促性腺激素性性腺功能减退症（HH）”。

有关伴或不伴嗅觉丧失的低促性腺素性性腺功能减退症的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅 147950。

▼ 临床特征

Rabin等（1972）描述了一名22岁的以色列妇女，患有原发性闭经，黄体生成素（LH；LH；参见 152780），血清 FSH 检测不到，并且在卵巢活检中发现原始卵泡尚未成熟到窦形成阶段。人们认为缺陷发生在垂体水平，而不是下丘脑。Bell et al.（1975）报道了给予黄体生成素释放激素（GNRH1；152760）导致该患者血清 LH 显着升高，但 FSH 水平仍然检测不到。Rabinowitz 等人（1979）发表了 Rabin 等人（1972）报道的患者的后续报道。在使用人类绝经期促性腺激素两个疗程后，该患者的血清中出现了抗 FSH 抗体。通过用高剂量的促性腺激素使内源性抗体饱和，诱导排卵和受孕，随后顺利怀孕。

Matthews 等人（1993）研究了一位患有原发性闭经的 27 岁意大利女性，该女性最初由 Benedetti 和 Tedeschini（1991）报道。13岁时，她的腋毛和阴毛正常，但初潮和乳房发育均未出现。18 岁时，连续雌激素-孕激素联合治疗引起周期性撤退性出血。她是非近亲父母的独生女。她的母亲有长期月经不调的病史，曾数次闭经；明显不孕6年后才受孕。患者的父亲已去世，没有关于他的生育能力的信息。检查发现她有太监的习性，乳房发育不良。她的 LH 水平很高，FSH 水平检测不到；施用 GNRH 可使 LH 水平增加 3 倍，但没有 FSH 反应。患者血清不会在培养的大鼠支持细胞中诱导芳香酶活性，表明不存在具有生物活性的 FSH。FSH 治疗导致卵泡成熟、排卵以及排卵后黄体酮升高，她后来成功怀孕。她的绝经后母亲的免疫反应性和生物活性 FSH 水平以及 LH 水平均过低；LH 因 GnRH 的反应而上升，但 FSH 的反应明显受损。

Layman et al.（1997）报道了一位近16岁的女孩患有原发性闭经。她在13岁时经历了阴毛初露，但没有乳房发育的证据。她的骨龄为14岁。血清FSH未检出，LH高，雌二醇低；GnRH 给药后 LH 增加，但 FSH 没有增加。无青春期延迟或不孕不育的家族史。

Phillip et al.（1998）研究了一名青春期延迟的 18 岁 46,XY 男性，他报告正常勃起和射精高潮，但具有青春期前的体格和不发达的肌肉。他有坦纳第 4 期阴毛、腋毛稀少、没有面部毛发和小睾丸。内分泌分析显示血清睾酮和 FSH 较低，而 LH 水平较高；GnRH 的施用导致 LH 增加，但 FSH 保持不变。精液分析显示无精症。骨龄为16岁。先证者的父亲和兄弟经历了正常的青春期和性发育，两人的LH、FSH和睾酮水平均正常。他的母亲在12.5岁时初潮，并生下3个孩子。

Lindstedt等人（1998）报道了一名28岁的塞尔维亚男子，尽管他的青春期和男性化以及性欲正常，但他在第一次和第二次婚姻中都出现了不孕症。检查发现小软睾丸和无精症，睾丸活检显示存在间质细胞，但有生精停滞的证据。生化分析显示，在给予GnRH之前和之后FSH均检测不到，LH中度升高并在GnRH后增加4倍，抑制素B（见147290）非常低，睾酮处于正常范围的低端。先证者有1名姐妹患有原发性闭经，另一名姐妹月经正常且怀孕。Lindstedt et al.（1998）将先证者的病症称为“Aigeus综合症”，来自希腊神话，描述了雅典国王Aigeus，他经历了两次不孕婚姻，向德尔菲神谕咨询有关生育前景的信息。儿子。

Layman 等人（2002）描述了来自巴西近亲家庭的一对受影响的姐妹和兄弟，患有孤立性 FSH 缺乏和不孕症。这位 32 岁的姐姐患有乳腺发育延迟和原发性闭经，雌二醇水平较低。她 30 岁的弟弟经历了正常的青春期，但他的睾丸很小，而且是无精子症；睾丸活检显示间质细胞增生，小生精小管稀疏，生精细胞发育不全，小管周围纤维化，支持细胞很少。两个同胞的血清 FSH 水平较低，LH 水平升高，无论是基础水平还是 GnRH 刺激后。

▼ 遗传

Matthews et al.（1993）报道了低促性腺激素性性腺功能减退症的常染色体隐性遗传-24。

▼ 分子遗传学

Matthews et al.（1993）在一名患有原发性闭经和不孕症的意大利女性中，与垂体 FSH 和黄体生成素分泌正常相关，Matthews 等人（1993）鉴定出 FSHB 基因（136530.0001）第 61 号密码子中 2-bp 移码缺失的纯合性。先证者的母亲是该突变的杂合子，在怀上她唯一的孩子先证者之前，她已闭经且不孕6年。Matthews et al.（1993）提出，FSH结构或功能异常可能是导致不孕症的一个未被充分认识但可以治疗的原因；在他们的患者中，通过施用外源 FSH 诱导排卵并成功怀孕。

Matthews和Chatterjee（1997）重新研究了Rabin等人（1972）报告的以色列患者，发现她与Matthews等人（1993）在意大利患者中发现的相同2-bp缺失是纯合的。先证者 18 岁的女儿和她的妹妹都是 2-bp 缺失的杂合子；两人都有正常的血清 FSH 水平和规律的月经周期，并且姐姐有 3 次正常妊娠，这表明女性杂合子的生殖功能没有受到损害。

Layman等人（1997）在一名患有原发性闭经和FSH缺乏的16岁女孩身上发现了密码子61的2-bp缺失和FSHB基因的错义突变（C51G；136530.0002）。她未受影响的父母均具有其中一种突变的杂合子；一个错义突变杂合的姐妹和一个同父异母的姐妹分别育有2个和3个孩子，一个携带C51G的同父异母的兄弟有正常的青春期和正常的精液分析。

Phillip et al.（1998）在一名患有性腺机能减退和 FSH 单独缺陷的 18 岁男性中，鉴定出了 FSHB 基因第 61 号密码子 2-bp 缺失的纯合性。他未受影响的父母和兄弟是基因缺失的杂合子。

Lindstedt等人（1998）对一名患有不孕症、无精子症和FSH检测不到的28岁塞尔维亚男子的FSHB基因进行了分析，并鉴定出纯合性错义突变（C82R；136530.0004）。

Layman 等人（2002）在来自巴西近亲家庭的一对患有孤立性 FSH 缺乏症和不孕症的兄弟姐妹中，鉴定出 FSHB 基因（Y76X；Y76X；136530.0003）。他们未受影响的父母是突变杂合子，两个具有正常青春期和生育能力的姐妹也是如此。