线粒体丙酮酸载体1；MPC1

脑蛋白 44 样；BRP44L
丙酮酸载体，线粒体，1

HGNC 批准的基因符号：MPC1

细胞遗传学定位：6q27 基因组坐标（GRCh38）：6:166,364,919-166,382,940（来自 NCBI）

▼ 说明

在线粒体中，丙酮酸被丙酮酸脱氢酶复合物转化为乙酰辅酶A（乙酰辅酶A）（见300502）。线粒体对丙酮酸的摄取是由 MPC2（614737）和 MPC1 之间形成的异质复合物介导的（Herzig et al., 2012）。

▼ 克隆与表达

Herzig et al.（2012）之前通过对小鼠肝线粒体内膜蛋白的蛋白质组学分析鉴定了Mpc1。通过数据库分析，他们在酵母、细菌和植物等多种物种中鉴定出了人类 MPC1 和 MPC1 直向同源物。推导的 107 个氨基酸的人 MPC1 蛋白具有 3 个跨膜结构域。

▼ 基因功能

Herzig等人（2012）通过酵母敲除和互补分析发现，Mpc1和Mpc2或Mpc3（人类MPC2（BRP44）的直系同源物）是酵母线粒体丙酮酸输入所必需的。免疫共沉淀研究表明，酵母 Mpc1 和 Mpc2 在异质复合物中相互作用。酵母缺失菌株中丙酮酸输入的损失导致丙酮酸脱氢酶和α-酮戊二酸脱氢酶（见613022）活性和蛋白质脂酰化缺陷。单独表达smpc1可以补充缺乏Mpc1的酵母，但单独表达smpc2不能补充缺乏Mpc2和Mpc3的酵母。然而，Mpc1 和 Mpc2 一起表达可以补充缺乏 Mpc2 和 Mpc3 的酵母或缺乏所有 3 个 Mpc 基因的酵母。小鼠 Mpc1 和小鼠 Mpc2 的表达（但两种蛋白单独表达）均导致乳酸乳球菌摄取丙酮酸。丙酮酸摄取对线粒体丙酮酸载体抑制剂和 2-脱氧葡萄糖敏感，后者会破坏线粒体质子电化学梯度。Herzig et al.（2012）得出结论，MPC1和MPC2共同作为线粒体丙酮酸载体发挥作用。

Bricker等人（2012）发现，缺乏Mpc1的酵母或果蝇突变体表现出丙酮酸代谢受损，上游代谢物积累和三羧酸循环中间体消耗。酵母、果蝇或人类 MPC1（但不是人类 MPC2）挽救了 Mpc1 突变酵母的生长表型。在小鼠胚胎成纤维细胞中沉默 Mpc1 或 Mpc2 会导致基础条件下丙酮酸驱动的耗氧量适度减少，并在刺激呼吸时大幅减少。免疫沉淀研究表明，酵母 Mpc1 和 Mpc2 形成约 150 kD 的复合物，并且 Mpc2 与其自身相互作用。

▼ 测绘

Hartz（2012）根据MPC1序列（GenBank AF125101）与基因组序列（GRCh37）的比对，将MPC1基因定位到染色体6q27。

▼ 分子遗传学

来自3个无血缘关系的近亲家庭的4例线粒体丙酮酸载体缺陷症患者（MPYCD；Bricker et al.（2012）在MPC1基因中鉴定出2个不同的纯合突变（614738.0001和614738.0002）。通过纯合性作图和候选基因测序来鉴定突变。

▼ 等位基因变异体（2个精选例子）：

.0001 线粒体丙酮酸载体缺陷

MPC1、ARG97TRP

一名阿尔及利亚近亲父母所生女孩患有线粒体丙酮酸载体缺陷（MPYCD；614741），Bricker et al.（2012）在MPC1基因中鉴定出纯合的289C-T转换，导致高度保守的残基处arg97到trp（R97W）的取代。289C-T突变还引起前mRNA剪接模式的改变，导致形成缺乏外显子4的截短mRNA。未受影响的父母是该突变的杂合子，而在80个对照个体中未发现这种突变。患者细胞表现出基础丙酮酸氧化受损，但谷氨酰胺驱动的耗氧量正常。野生型MPC1的表达减少了生化缺陷，而突变蛋白基本上没有活性，不能挽救突变酵母的生长缺陷。该患者最初由 Brivet 等人（2003）报道。她的精神运动发育严重迟缓，有轻度畸形特征、肝肿大、乳酸性酸中毒和脑病，导致她在 19 个月大时死亡。

.0002 线粒体丙酮酸载体缺陷

MPC1、LEU79HIS

来自2个无血缘关系的近亲家庭的3名患者患有线粒体丙酮酸载体缺陷（MPYCD；614741），Bricker et al.（2012）在MPC1基因中发现了一个纯合的236T-A颠换，导致高度保守的残基处被leu79替换为his（L79H）。未受影响的父母是杂合突变，在 80 名健康个体或 5,200 个外显子组中未发现这种突变。患者细胞表现出基础丙酮酸氧化受损，但谷氨酰胺驱动的耗氧量正常。野生型MPC1的表达减少了生化缺陷，而突变蛋白不能完全挽救突变酵母的生长缺陷。这些患者患有精神运动迟缓，其中一个家庭患有癫痫，另一个家庭患有周围神经病变。