端粒维持2; TELO2
端粒维持 2，酿酒酵母，同源物
TEL2，S. Cerevisiae，同源物; TEL2
CLK2, 线虫, 同源物F; CLK2
KIAA0683
HCLK2
HGNC 批准的基因符号：TELO2
细胞遗传学定位：16p13.3 基因组坐标（GRCh38）：16:1,493,360-1,510,454（来自 NCBI）
▼ 说明
与酵母 Tel2 不同，人类 TELO2 不参与端粒维持，但在检查点对细胞应激的反应中起关键作用（Takai et al., 2007；科利斯等人，2008）。
▼ 克隆与表达
Ishikawa等人（1998）通过对从脑cDNA文库获得的克隆进行测序，克隆了TELO2，并将其命名为KIAA0683。体外分析后，通过 SDS-PAGE 推导的 584 个氨基酸蛋白的表观分子量为 74 kD。RT-PCR 在所有检查的组织中检测到不同的 TELO2 表达，其中脑、肺、肝脏、肾脏、睾丸和卵巢中的水平最高。
通过对人肝腺癌细胞系的免疫细胞化学分析、亚细胞分级分离和蛋白质印迹分析，Jiang等人（2003）发现天然和过表达的TELO2（他们称之为CLK2）以相当的水平存在于所有细胞区室中。CLK2的一部分与膜紧密结合，可溶性和膜结合的CLK2之间的分子质量没有显着差异。
▼ 基因功能
线虫的 Clk2 突变体表现出多效性表型，包括许多生理过程减慢和寿命延长。Jiang et al.（2003）发现，小干扰RNA介导的人肝腺癌细胞系中CLK2表达的抑制可减缓细胞生长。相反，CLK2的过度表达会缩短细胞周期长度，使细胞对氧化应激或DNA复制阻断引发的细胞凋亡高度敏感，并逐渐增加端粒长度。
Takai et al.（2007）发现，与酵母Tel2不同，人类TEL2似乎没有端粒维持功能。从小鼠胚胎成纤维细胞中条件性删除 Tel2，会减少检查点激酶及其下游效应子的激活，从而损害其对电离和紫外线辐射的反应。这些影响与 PI3 激酶相关蛋白激酶（PIKKs）Atm（607585）、Atr（601215）和 Prkdc（600899）的蛋白水平显着降低相关。Tel2 缺失还引起 Mtor（FRAP1；FRAP1）的特异性缺失。601231）、Smg1（607032）和Trrap（603015）并抑制Mtor信号传导，表明TEL2影响所有6种哺乳动物PIKK。虽然 Tel2 缺失不会改变 PIKK mRNA 水平，但体内脉冲标记实验表明 Tel2 控制 Atm 和 Mtor 的稳定性。每个 PIKK 家族成员均与小鼠和人 TEL2 相关，体内和体外实验表明 TEL2 与人 ATM 和大鼠 Mtor 的部分 HEAT 重复片段结合。Takai et al.（2007）得出结论，TEL2 调节 PIKK 稳定性。
Collis et al.（2008）通过共纯化表位标记蛋白，发现HCLK2与范可尼贫血（FA）核心组成部分FANCM（609644）的N端区域有较强的相互作用，而与FANCM（609644）的C端区域有较弱的相互作用。参与 DNA 修复的复合物。该相互作用需要 HCLK2 的 HEAT 重复结构。对人类细胞系的免疫沉淀分析表明，内源性 HCLK2、FANCM 和 FAAP24（610884）在缺乏其他 FA 核心复合物成分的情况下形成稳定的复合物。通过小干扰RNA敲低FANCM、FAAP24或HCLK2会损害ATR/CHK1（603078）介导的检查点信号传导，导致内源性DNA损伤增加并无法有效调用细胞周期检查点反应。Collis et al.（2008）得出结论，HCLK2通过与FANCM和FAAP24的相互作用将ATR/CHK1检查点蛋白与DNA修复连接起来。
Hurov等（2010）通过对人U2OS骨肉瘤细胞进行免疫沉淀分析，发现TEL2与TTI1（614425）和TTI2（614426）相互作用形成约200万道尔顿的复合物，他们将其称为TTT复合物。耗尽 TTI1 或 TTI2 的细胞无法有效地停滞在 G2 期以响应电离辐射，显示出有缺陷的 DNA 损伤响应信号，并且无法维持 PIKK 的丰度，特别是 ATM 和 MTOR。所有 3 个 TTT 复合物成分都是稳定 PIKK 和抵抗 DNA 损伤所必需的。Hurov et al.（2010）提出TTT复合物可能参与新合成的PIKKs的正确折叠。
Takai等人（2010）发现PIKKs的成熟依赖于HSP90（见140571）和TEL2-TTI1-TTI2复合物。体内标记显示，PIKK 在合成后不久就以依赖于 HSP90 的方式结合 TEL2。敲除小鼠胚胎成纤维细胞（MEF）中的 Tel2 或对人细胞中的 HSP90 进行药物抑制会损害 3 个 PIKK 复合物的形成：TORC1，其中包含 MTOR、GBL（MLST8；612190）、猛禽（RPTOR；607130）；TORC2，包含MTOR、GBL、RICTOR（609022）；和ATM-ATRIP（606605）。一旦成熟，PIKK 复合物不再与 TEL2-TTI1-TTI2 复合物结合。结合 Tti1 和 Tti2 有缺陷的 Tel2 突变体挽救 Tel2 敲除 MEF 中生长和检查点缺陷的能力受到损害。Takai等人（2010）得出结论，TEL2-TTI1-TTI2复合物是MTOR和ATR与其各自伙伴的组装所必需的。
▼ 测绘
Ishikawa等（1998）通过辐射杂交分析将TELO2基因定位到染色体16。
▼ 分子遗传学
6 名 You-Hoover-Fong 综合征患者（包括 3 名同胞）（YHFS；616954），You et al.（2016）鉴定了TELO2基因的复合杂合突变（611140.0001-611140.0006）。患者细胞显示正常的 TELO2 mRNA 水平，但突变蛋白的量减少，表明突变蛋白不稳定。患者细胞还表现出 TTI1 和 TTI2 水平下降，这与 TTT 复合物的不稳定一致。与对照组相比，患者细胞的 PIKK 蛋白水平没有显着变化，DNA 修复没有异常，端粒长度也没有变化。然而，抑制 HSP90 会导致 TTT 复合物进一步减少，并对某些 PIKKS 的丰度产生负面影响，包括 ATM 和 PRKDC（600899）。You et al.（2016）提出，在发育关键时期的某些细胞中可能会出现导致 TTT 复合物功能破坏的应激条件，从而导致在患者中观察到的表型特征。
▼ 动物模型
Takai等人（2007）发现，杂合Tel2+/-小鼠能够存活、生育且健康，但纯合Tel2缺失会导致胚胎死亡。
▼ 等位基因变异体（6个精选例子）：
.0001 尤-胡佛-方综合症
TELO2、CYS367PHE
3 名同胞患有 You-Hoover-Fong 综合征（YHFS；616954），You et al.（2016）鉴定了TELO2基因中的复合杂合错义突变：外显子8中的c.1100G-T颠换（c.1100G-T, NM_016111.3），导致cys367-to-phe （C367F）替换，以及外显子 18 中的 c.2159A-T 颠换，导致 asp720 变为 val（D720V；611140.0002）替代。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。两种取代均发生在保守残基处。dbSNP（build 131）、千人基因组计划（2015年11月）、外显子组变异服务器（ESP6500SI-V2）或ExAC（2015年11月）数据库中未发现D720V变体，而千人基因组计划和外显子组中不存在C367F Variant Server数据库，但在ExAC数据库中出现频率较低（0.01959%）。一个具有相似表型的无亲缘关系的女孩是 C367F 和 c.2296G-A 转变的复合杂合子，导致 val766-to-met（V766M；611140.0003）取代，发生在高度保守的残基处。V766M 变体在 ExAC 数据库中以较低频率（0.02283%）被发现，并且存在于 dbSNP 数据库中，但没有相关的等位基因频率。这些突变随着第二个家庭的疾病而分离。来自两个家族患者的培养细胞显示出正常数量的突变 mRNA 转录物，但与对照相比蛋白质水平降低，表明突变蛋白不稳定。没有对该变体进行其他功能研究。
.0002 尤-胡佛-方综合症
TELO2、ASP720VAL
讨论 TELO2 基因第 18 号外显子中的 c.2159A-T 颠换（c.2159A-T, NM_016111.3），导致 asp720-to-val（D720V；611140.0002）替换，由 You 等人（2016）在 3 个患有 You-Hoover-Fong 综合征（616954）的同胞中发现复合杂合状态，见 611140.0001。
在一名患有 YHFS 的男孩中，You et al.（2016）发现了 TELO2 基因中的复合杂合突变：D720V 和一个包含 2 个顺式突变（c.514C-T 转换）的复杂等位基因，导致 gln172-to-ter（ Q172X）取代，以及内含子 16 中的 c.2034+1G-A 转变，导致异常剪接的转录本，可能会受到无义介导的 mRNA 衰减以及无效等位基因（611140.0006）。这些突变随着家族中的疾病而分离。
.0003 尤-胡佛-方综合症
TELO2、VAL766MET（rs371675497）
讨论TELO2基因中的c.2296G-A转换（rs371675497），导致val766到met（V766M；611140.0003）替换，在一名患有 You-Hoover-Fong 综合征（YHFS；You et al.（2016），参见 616954），参见 611140.0001。
.0004 尤-胡佛-方综合症
TELO2、PRO260LEU（rs369656775）
在一名患有 You-Hoover-Fong 综合征（616954）的女孩中，You et al.（2016）发现了 TELO2 基因中的复合杂合突变：TELO2 基因中的 c.779C-T 转换（rs369656775），导致 pro260- to-leu（P260L）取代，以及c.1826G-A转变，导致arg609-to-his（R609H；611140.0005）替代。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。P260L 替换在 dbSNP（build 138）数据库中列出，但没有相关的等位基因频率，而 R609H 不存在于 dbSNP（build 138）、1000 Genomes Project（2015 年 11 月）、Exome Variant Server（ESP6500SI-V2）中，或ExAC（2015 年 11 月）数据库。
.0005 尤-胡佛-方综合症
TELO2、ARG609HIS
讨论 TELO2 基因中的 c.1826G-A 转换（c.1826G-A, NM_016111.3），导致 arg609-to-his（R609H） 取代，该取代在一名患有以下疾病的女孩中以复合杂合状态发现You-Hoover-Fong综合征（YHFS；You et al.（2016），参见 616954），参见 611140.0004。
.0006 尤-胡弗-方综合症
TELO2、GLN172TER 和 IVS16DS、GA、+1
讨论 TELO2 基因中包含 2 个顺式突变的复杂等位基因，c.514C-T 转换（c.514C-T, NM_016111.3），导致 gln172-to-ter（Q172X） 替换，以及内含子16中的c.2034+1G-A转换（c.2034+1G-A, NM_016111.3），在患有You-Hoover-Fong综合征（YHFS；YHFS；You et al.（2016），参见 616954），参见 611140.0002。
