伴有关节炎和角化不良的自身炎症; AIADK

有证据表明关节炎和角化不良的自身炎症（AIADK）是由染色体 17p13 上的 NLRP1 基因（606636）杂合或纯合突变引起的。

▼ 说明

伴有关节炎和角化不良的自身炎症的特点是反复发烧、广泛的皮肤角化不良、关节炎、炎症生物标志物升高以及过渡性 B 细胞水平较高的轻度自身免疫（Grandemange 等人总结，2016）。

▼ 临床特征

Girard et al.（2006）报道了一名 6 岁男孩，他在 2 个月大时首次发现皮肤病变，并与反复肠贾第鞭毛虫感染引起的慢性腹泻有关，并发部分绒毛萎缩。临床检查显示中度生长迟缓，四肢、肩部和胁腹广泛分布多发性微小指状角化过度，角化病变区域存在边缘不明显的棕紫色色素斑。他的双脚底也有对称的触痛疣状角化病变，脸颊上有粉刺样丘疹和蠕虫状萎缩性疤痕。尽管头皮本身看起来正常，但头顶和枕骨区域的头发上存在毛囊周围圆柱形角化鞘（发型）。他患有弥漫性干燥症和出汗障碍，眼科检查发现干眼症伴有点状角膜炎。实验室检查显示嗜酸性粒细胞增多，IgE 和 IgA 升高，视黄醇结合蛋白以及维生素 A 和 C 水平降低。尖状皮肤病变的组织学检查显示角化过度，伴有厚厚的角化毛囊栓，此外，相应区域内还存在大量角化不良上皮细胞。滤泡上皮。对头发模型的检查证实了毛干周围角蛋白的管状性质。Girard等（2006）将这种疾病命名为维生素A缺乏相关的毛囊角化过度症（phrynoderma）。

Grandemange 等人（2016）研究了一名受影响的男孩和女孩，他们是来自阿尔及利亚近亲家庭的双表兄弟姐妹，以及一名受到类似影响的荷兰女孩。两个表兄弟在出生后的头几个月都出现了皮肤异常，并且反复发作持续 3 至 4 天的无端发烧。Girard等人（2006）之前描述的16岁男孩表现出持续高水平的IgG和IgA，并表现出葡萄膜炎，但没有角膜角化不良的迹象。12 岁时患上关节炎，影响了他的手腕、膝盖和脚踝。他 8 岁的表弟患有先天性进行性播散性毛囊角化过度症，5 岁时患上膝盖关节炎，随后手腕、手和脚踝也受到影响。男孩的抗核抗体呈阴性，而他表弟的抗核抗体呈轻微阳性。这位 10 岁的荷兰女孩在 6 个月大时就出现发育迟缓、肝脾肿大和丝状角化过度的症状。19 个月大时，她出现免疫性溶血性贫血和甲状腺炎，抗核抗体和抗壁细胞抗体呈阳性。2 岁时，她每天都会出现高烧和炎症，并表现出慢性念珠菌病和持续高水平的 IgG。4岁时，她因声门下水肿而出现呼吸功能不全，当时发现肝脾肿大，并接受了脾切除术。5岁时，她的双膝患上了关节炎。由于进行性畏光而进行的眼科检查显示角膜角化不良和新生血管形成。2名受影响女孩的骨骼X光检查显示双侧股骨内侧干骺端病变，荷兰女孩还显示股骨远端干骺端异常条纹以及股骨远端和胫骨近端干骺端板致密且不规则的凝结。皮肤病变的组织病理学显示棘皮症，伴有散在至汇合的角化不良角质形成细胞，直至基底层。所有 3 名患者的维生素 A 水平持续偏低；然而，补充剂使阿尔及利亚女孩的病情恶化，而对荷兰女孩则无效。循环免疫细胞分析显示 B 细胞分布异常，移行 B 细胞增多。与杂合子阿尔及利亚父母或健康对照相比，所有 3 名患者的血清炎性体生物标志物半胱天冬酶-1（147678）和 IL18（600953）水平均升高；荷兰女孩的IL1B（147720）水平也显着升高。

▼ 测绘

在一个分离常染色体隐性自身炎症、关节炎和角化不良的阿尔及利亚血亲家系中，Grandemange等人（2016）进行了纯合性作图，并鉴定了2个参数lod评分大于2的纯合区域：一个在染色体8上（lod评分，2.18），另一个在染色体8上（lod评分，2.18）染色体17（lod得分，2.77）。

▼ 分子遗传学

在一个近亲阿尔及利亚家系中，孤立出伴有关节炎和角化不良的常染色体隐性自身炎症，3个已知自身炎症基因突变呈阴性，Grandemange等人（2016）进行了外显子组测序，并鉴定了NLRP1基因（R726W）错义突变的纯合性；606636.0006）。对一名类似受影响的荷兰女孩进行的 NLRP1 桑格测序显示，存在从头错义突变（P1214R；P1214R；606636.0007）；通过新一代测序以及 AIRE（607358）和 CASP10（601762）基因的 Sanger 测序，排除了其他已知或候选自身炎症基因中致病性变异的存在。对另外 17 名具有类似临床特征的患者进行筛查，未发现任何 NLRP1 突变。Grandemange et al.（2016）指出，常染色体隐性遗传和常染色体显性遗传在地中海热等其他自身炎症性疾病中都有描述（见134610），但其潜在机制仍不清楚。