短肋胸廓发育不良 9 伴或不伴多指症; SRTD9

美因泽-萨尔迪诺综合症；MZSDS
冠状肾综合症
肾发育不良、视网膜色素营养不良、小脑共济失调和骨骼发育不良

本条目使用数字符号（#）是因为有证据表明短肋胸廓发育不良-9伴或不伴多指畸形（SRTD9）是由染色体16p13上IFT140基因（614620）纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明

伴或不伴多指畸形的短肋胸廓发育不良（SRTD）是指一组常染色体隐性遗传性骨骼纤毛病，其特征为胸廓狭窄、肋骨短、管状骨缩短、髋臼顶呈“三叉戟”状。SRTD 包括 Ellis-van Creveld 综合征（EVC）以及以前称为 Jeune 综合征或窒息性胸廓营养不良（ATD）、短肋多指综合征（SRPS）和 Mainzer-Saldino 综合征（MZSDS）的疾病。多指畸形的存在情况各不相同，并且各种形式的 SRTD 存在表型重叠，其内脏畸形和干骺端外观有所不同。非骨骼受累包括唇裂/腭裂以及主要器官的异常，例如大脑、眼睛、心脏、肾脏、肝脏、胰腺、肠和生殖器。某些形式的 SRTD 在新生儿期是致命的，因为胸腔严重受限导致呼吸功能不全，而其他形式则与生命相容（Huber 和 Cormier-Daire 总结，2012 年和 Schmidts 等人，2013 年）。

与颅外胚层发育不良（Sensenbrenner 综合征）有表型重叠；参见 CED1, 218330）。

关于短肋胸廓发育不良遗传异质性的讨论，参见SRTD1（208500）。

▼ 临床特征

Mainzer等人（1970年）和Popovic-Rolovic等人（1976年）分别在2名患者和1名患者中报告了肾发育不良、视网膜色素营养不良、小脑共济失调和骨骼发育不良之间的关联。Robins等人（1976）观察到类似的骨骼变化和肝纤维化伴肾发育不良。

Giedion（1979）总结了8名11岁以下患有慢性肾功能衰竭和手部指骨锥形骨骺的患者的病例，创造了“冠状肾综合征”这一术语。 Giedion的患者中有一半患有色素性视网膜炎25% 患有共济失调。Giedion（1979）报道了他的患者患有肾结核；然而，无论是活检材料还是临床病程都无法证实这一诊断。

Mendley 等人（1995）将冠状肾综合征的描述扩展到包括原发性肾小球疾病的肾脏组织病理学和临床特征。他们报告了 2 名同胞，年龄分别为 7 岁和 19 ，患有锥形指骨骨骺和肾脏疾病，其性质和进展速度与之前描述的病例不同：不存在肾结核（髓样囊性肾病）的临床特征，同时较年轻的同胞已达到终末期肾病，较年长的同胞的肾功能仅轻度受损，并且几年来几乎保持不变。这对兄妹都有墨西哥血统。7岁的妹妹远端指骨有明显的锥形骨骺，食指和小指的中指骨有锥形骨骺。19岁的兄弟，远端指骨非常短，部分出现弯曲，第二和第五指趾的中指骨明显短。父母双方表型均正常；母亲的手部X光片正常，没有锥形骨骺的迹象。经皮肾活检显示两名同胞的许多肾小球均出现全局疤痕和无细胞性。

Beals 和 Weleber（2007）对 Giedion（1979）最初描述的一名患者进行了随访。当时患者40岁。他在 2 岁时被发现患有与慢性肾盂肾炎相符的严重双侧肾脏疾病。随后他接受了多次肾移植，其中一次持续了 30 多年，截至报告时仍在透析中。他5岁时就被发现患有白内障和外斜视。12 岁时的视网膜电图（ERG）显示暗视（视杆细胞介导）b 波反应减弱，明视（视锥细胞介导）b 波反应中度抑制，提示非典型、非色素沉着的原发性视网膜变性。白内障被认为是长期类固醇治疗的结果，在他二十多岁的时候被切除了。38 岁时，ERG 显示视网膜变性进一步进展。40岁时的眼底检查显示早期骨针色素沉积。对童年时期进行的X光检查显示，手和脚的近端和中间指骨有锥形骨骺。37 岁时的手部 X 光片显示中指骨轻度缩短和畸形，但没有锥形骨骺的证据。患者的一名健康的9岁儿子手部X光片正常，无肾脏疾病史。

Perrault等（2012）报道了15个家系，其中受影响的个体符合Mainzer-Saldino综合征（MZSDS）的3个诊断标准，包括早发性视网膜营养不良伴视力障碍、指骨圆锥形骨骺和肾脏疾病。另外两个家庭也有类似的特征，但没有明显的肾脏疾病。其他可变特征包括眼球震颤、身材矮小、干骺端缺陷和股骨骨骺扁平。少数患者出现肝脏受累，伴有胆汁淤积和纤维化。肾脏疾病包括伴有肾脏高回声的终末期肾衰竭、皮质髓质分化丧失和组织学上的肾小管间质病变。1个家庭2例患者患有颅缝早闭。此外，两名无关的患者胸廓短，肋骨短，让人想起窒息性胸廓营养不良（ATD），第三名患者临床诊断为ATD。除了两个近亲家庭之外，认知功能完好无损，这可能是由于其他原因造成的。

Schmidts et al.（2013）研究了7名无关的IFT140基因双等位基因突变患者（参见分子遗传学），其中5名临床诊断为ATD，2名被诊断为MZSDS。尽管只有 2 名患者出现呼吸功能不全，但所有患者均表现出短中指骨、圆锥形骨骺和小胸廓。没有人患有多指症。肾脏超声显示所有 7 名患者回声增强，其中 3 名患者患有囊性肾病；所有人都在儿童时期患上了终末期肾病。6 名患者出现身材矮小，可能继发于儿童期肾功能不全。两名患者肝脏肿大，其中一名患者回声增强。眼底镜检查显示 4 名患者在儿童早期和 1 名患者在 17 岁时患有视网膜疾病；接受 ERG 评估的 2 名患者未显示任何反应。2 名患者还出现精神运动迟缓。

临床变异性

Bayat等人（2017）描述了一名身材矮小、短指、面部畸形的6.5岁英国男孩，他从婴儿期开始经历慢性肺部感染，一直需要氧气，直到5岁。面部特征包括额部隆起、双颞部狭窄、前额高、前发际线上翘、距离过远、双侧内眦赘皮、鼻梁凹陷、宽嘴和巨舌。躯干和四肢的X光检查显示胸部和“衣架式”锁骨变窄，指骨和掌骨有V形干骺端和锥形骨骺。此外，还有涉及所有 3 个指骨以及掌骨和跖骨的短指畸形。9个月大时，发育明显迟缓。15 个月大时，出现眼球震颤，检查发现黄斑周围有小视盘，色素沉着异常。全视野 ERG 显示视杆细胞和视锥细胞反应显着降低，患者被诊断患有视网膜营养不良。20 个月大时，他出现了终末期肾功能衰竭，并开始依赖透析。他 4 岁时接受了肾移植手术。通过肾活检排除肾结核。作者指出，先证者还表现出外胚层特征，包括稀疏的头皮毛发、眉毛和睫毛、牙齿萌出延迟、牙齿小而间距大，以及脐疝，并指出他的临床表现更具森森布伦纳综合征的特征（参见218330）比MZSDS或ATD。

Pena-Padilla et al.（2017）报道了一名墨西哥男婴表现出三角头畸形（见211750）以及纤毛病的表现，包括不对称短肋骨、轻度胸部狭窄、三叉形髋臼顶、轴后多指畸形、圆锥形骨骺和肾、肝和胰腺组织发育不良。畸形特征包括前囟大、突出的睑缘、双颞部狭窄、额叶皱褶、低位后旋耳、上斜的睑裂、宽鼻梁、单人中、高拱腭、宽且不规则的牙槽嵴、多个口腔系带、大口、小颌、颈部短、皮肤松弛。X 射线上看到的其他特征包括第 2 至 5 手指的中指骨短或缺失、第 2 至 5 脚趾的近端指骨短且缺失中指骨、跖骨模型欠缺以及跗骨缺失。脑CT显示脑室增大和胼胝体发育不全。先证者在 1 个月大时死于严重肺炎、癫痫、尿路感染和急性肾功能衰竭的并发症。尸检显示肾脏和胰腺囊肿，以及先天性肝纤维化和胆管炎。作者认为，该患者扩大了以纤毛功能障碍为特征的 Opitz 三角头畸形 C 综合征的范围。

▼ 分子遗传学

Perrault等人（2012）在来自6个无关家庭的临床诊断为Mainzer-Saldino综合征的10名患者中鉴定出IFT140基因纯合或复合杂合突变（参见例如614620.0001-614620.0006）。通过纤毛测序鉴定出第一名患者的突变，并通过桑格测序确认。此外，在一名临床诊断为 Jeune 综合征/ATD 的患者中发现了 IFT40 突变的复合杂合性（614620.0002；614620.0002；614620.0005）。在另外 4 名患有该疾病的患者中发现了 IFT140 基因杂合突变；在这些患者中没有检测到第二种致病突变。具有双等位基因突变的患者的临床特征与检测到IFT140基因杂合突变或无突变的患者没有显着差异。视网膜色素上皮细胞的体外功能表达研究表明，错义突变体IFT140蛋白的基体定位部分至完全丧失，细胞质染色增加。与对照组相比，来自 2 名不相关患者的成纤维细胞显示，大部分细胞中纤毛缺失，表明纤毛发生和/或纤毛维持存在缺陷。尽管突变型 IFT140 沿着纤毛轴丝定位，但逆行纤毛运输似乎存在缺陷，导致其他纤毛蛋白分布异常。在具有相似表型的6个家系中均未发现IFT140突变，表明存在遗传异质性。研究结果表明，IFT140 在纤毛细胞的正常发育和功能中发挥着关键作用，并证实 Mainzer-Saldino 综合征是一种骨骼纤毛病。

Schmidts等人（2013）利用全外显子组测序、纤毛病基因组测序和Sanger测序，筛选了64名临床诊断为Jeune综合征/ATD的先证者和2名MZSDS先证者。他们在 6 名患者中发现了 IFT140 基因的双等位基因突变，其中包括两名 MZSDS 患者（参见例如 614620.0002 和 614620.0008-614620.0010）。具有双等位基因突变的患者在儿童早期就出现肾脏疾病，并表现出明显的视网膜受累，但具有非致死性的胸部相关临床病程。

Bayat等人对一名身材矮小、肋骨短、胸廓狭窄、视网膜营养不良、终末期肾衰竭、同时表现出短指和外胚层特征的6.5岁英国男孩进行了临床诊断，诊断为Sensenbrenner综合征。 2017）鉴定出错义复合杂合性（G212R；614620.0005）又是废话（R760X；614620.0016）IFT140基因突变。

Pena-Padilla 等人报道，一名墨西哥男婴患有三角头畸形、肋骨短、胸部狭窄、圆锥形骨骺、轴后多指、囊性肾脏和胰腺疾病以及肝纤维化，该婴儿在 1 个月大时死于严重肺炎和急性肾功能衰竭。 al.（2017）鉴定了 IFT140 基因剪接位点突变和包含 IFT140 起始密码子的 17 bp 缺失的复合杂合性。他未受影响的父母和未受影响的兄弟均具有其中一种突变的杂合子。在公共变异数据库中未发现该缺失，而在 ExAC 数据库中等位基因频率为 0.000008515 时发现剪接位点突变。

一名具有 MZSDS 特征的 10 岁男孩，表现出视网膜营养不良、急性肾功能衰竭和骨骼异常，包括双侧髋内翻、股骨颈宽且股骨骨干轻度弯曲，以及掌骨和锥体缩短的短指畸形Helm et al.（2017）鉴定了IFT140基因（614620.0005）中G212R取代的纯合性。他未受影响的母亲是该变异的杂合子，但他的父亲没有携带该突变。外显子组数据分析表明，先证者具有染色体16母体异二体性，在16p13处具有节段性异二体性，这表明减数分裂的早期错误发生在母体配子中。