H4 簇状组蛋白 11；H4C11

组蛋白基因簇 1，H4 组蛋白家族，成员 J；HIST1H4J
组蛋白基因簇 1，H4J
HIST1 簇，H4J
H4组蛋白家族，成员E；H4FE
H4/E

HGNC 批准的基因符号：H4C11

细胞遗传学定位：6p22.1 基因组坐标（GRCh38）：6:27,824,092-27,824,480（来自 NCBI）

有关组蛋白、组蛋白基因簇和 H4 组蛋白家族的背景信息，请参阅 HIST1H4A（602822）。

▼ 克隆与表达

Heintz等人（1981）克隆了一个基因，称为H4/e，编码H4组蛋白。

通过基因组序列分析，Marzluff et al.（2002）鉴定出了小鼠和人类HIST1H4J基因。所有的小鼠和人类 H4 基因，包括 HIST1H4J，都编码相同的蛋白质。

▼ 测绘

通过分析 6p22-p21.3 的 YAC 重叠群，Albig 和 Doenecke（1997）描述了第二个包含 16 个组蛋白基因的簇，包括 H4/e，位于主要组蛋白基因簇的 2 Mb 着丝粒处。

Marzluff等（2002）通过基因组序列分析，确定染色体6p22-p21上的组蛋白基因簇，称为组蛋白基因簇-1（HIST1），包含55个组蛋白基因，其中包括HIST1H4J。

▼ 基因功能

有关 H4 组蛋白的功能信息，请参见 HIST1H4A（602822）。

▼ 分子遗传学

一名西班牙裔男孩患有 Tessadori-Bicknell-van Haaften 神经发育综合征 2（TEBIVANED2；Tessadori et al.（2020）发现了一个从头错义突变，影响 HIST1H4J 基因中高度保守的残基（K92E；619759）。602826.0001）。该突变是通过基于三重组的外显子组测序发现的，但在包括 gnomAD 在内的公共数据库中并不存在。尽管没有对患者细胞进行研究，但斑马鱼胚胎中突变的表达导致了类似的发育异常（参见动物模型）。作者得出结论，该突变将导致 K92 修饰后缺陷，可能导致基因组不稳定并扰乱细胞周期，这一点在对 HIST1H4C 基因（602827）具有类似 K92 突变的患者进行的功能研究中得到了证明。

▼ 动物模型

Tessadori等人（2020）发现斑马鱼胚胎中HIST1H4J K92E突变的表达导致头部结构、大脑和眼睛、体轴生长和尾部的发育缺陷，与在突变患者中观察到的特征相似。

▼ 等位基因变异体（2个精选例子）：

.0001 TESSADORI-BICKNELL-VAN HAAFTEN 神经发育综合征 2（1 名患者）

H4C11、LYS92GLU

一名 14 岁西班牙裔男孩患有 Tessadori-Bicknell-van Haaften 神经发育综合征 2（TEBIVANED2；619759），Tessadori et al.（2020）在H4C11基因中鉴定出一个从头杂合的c.274A-G转变（chr6.27792176A-G，GRCh37），导致lys92-to-glu（K92E）高度替换保留的残留物。该突变是通过基于三重组的外显子组测序发现的，但在包括 gnomAD 在内的公共数据库中并不存在。没有对患者细胞进行研究，但斑马鱼胚胎中突变的表达导致了头部结构、大脑和眼睛、身体轴生长和尾巴的发育缺陷，与在患者中观察到的特征相似。（作者报道了这种变异）如 LYS91GLN，指出“对于组蛋白，在转录过程中掺入的 N 端蛋氨酸残基被切除，导致氨基酸数发生 -1 变化。”）

.0002 意义不明的变体

H4C11、ARG41CYS

该变异被归类为意义不明的变异，因为它对 Tessadori-Bicknell-van Haaften 神经发育综合征-2（TEBIVANED2；619759）尚未确认。

在一名患有神经发育障碍的 10 个月大男孩（P29）中，Tessadori 等人（2022）在 H4C11 基因中发现了一个从头杂合的 c.121C-T 转换（c.121C-T, NM_021968.4），导致核心球状结构域中的 arg41 替换为 cys（R41C）。该变体是通过外显子组测序发现的，但在 gnomAD 数据库中不存在。与野生型相比，该变体在斑马鱼胚胎中的表达并未引起显着的发育缺陷。Tessadori 等人（2022）指出，斑马鱼检测存在固有的局限性。患者整体生长不良，伴有小头畸形（-5.14 SD）、肌张力低下、喂养困难、整体发育迟缓、尿道下裂和隐睾。畸形特征包括圆脸、内眦赘皮、杏仁状眼睛、上斜的睑裂、宽鼻梁、下弯的嘴角和外翻的下唇。作者还将这种突变称为 ARG40CYS（R40C），反映了删除第一个去除后蛋氨酸的编号的做法。