亚瑟综合症，IF 型；USH1F

IF 型亚瑟综合征（USH1F）可由原钙粘蛋白 15 基因（PCDH15）纯合或复合杂合突变引起；605514）在染色体10q上。

参见 601067，了解由 CDH23（605516）和 PCDH15 基因双基因突变引起的 I 型亚瑟综合征（USH1D/F）。

有关 USH1 遗传异质性的一般描述和讨论，请参阅 276900。

▼ 说明

亚瑟综合征是一组常染色体隐性遗传疾病，其特征是进行性色素性视网膜病变和感音神经性听力损失。表型区别基于听觉和前庭差异。患有 I 型 Usher 综合征（276900）的人患有先天性重度至极重度听力损失和前庭功能障碍。

▼ 测绘

Wayne et al.（1997）指出，已知的 USH 形式本地化约占 USH 临床病例的 90%。他们表示，至少必须存在 2 个额外的 USH 基因，因为一些具有 USH1 的家族没有对应到任何已知基因座，并且近 10% 的 USH2 家族已被排除在 1q 之外。Wayne等人（1997）研究了一个有2人感染USH1的近交Hutterite家族，通过纯合性作图鉴定了一个新的USH1基因座。在排除与已知 USH 基因座的连锁后，使用 2 个基因组 DNA 池（一个来自受影响个体，另一个来自未受影响个体）来筛选在常染色体人类基因组中均匀分布的 153 个多态性标记。在受影响的个体中发现了以 D10S199 和 D10S596 为界的 15 cM 血统纯合性间隔。根据个体基因分型数据计算出的对数值为 3.06。

Ahmed et al.（2001）将USH1F的图谱位置细化至染色体10q21.1处基因组DNA的1Mb间隔。

▼ 分子遗传学

Ahmed等人（2001）在分离出1F型Usher综合征的2个巴基斯坦家系中证明了2个纯合突变（IVS27-2A-G, 605514.0001；原钙粘蛋白-15基因（PCDH15；arg3至ter, 605514.0002）605514）。

在细胞培养研究中，Rebibo-Sabbah 等人（2007）证明，氨基糖苷类药物可抑制 1F 型 Usher 综合征患者中发现的几种 PCDH15 无义突变。由于部分通读无义突变，氨基糖苷类导致全长蛋白质水平变化。Rebibo-Sabbah 等人（2007）推测，这种治疗可能会延缓患有色素性视网膜炎的患者的进展。

Ahmed 等人（2008）在 12 个巴基斯坦近亲 USH1F 家族中的 7 个中发现了 PCDH15 基因突变。六个突变是新的（参见，例如，605514.0009）。其余 5 个家族显示与染色体 10q21 存在连锁，但未发现 PCDH15 基因的致病性突变。

▼ 动物模型

Chance 等人（2010）在 Ames waltzer 小鼠（USH1F 耳聋模型）中鉴定了与耳蜗发病机制相关的蛋白质和蛋白质网络。通过定量 2D 凝胶电泳和质谱（MS）分析来自野生型和 Ames waltzer 小鼠在出生后第 30 天（耳蜗病理学已充分建立的时间点）的耳蜗蛋白。在 2,270 个点中，与对照相比，艾姆斯华尔兹耳蜗中有 69 个点显示出强度的显着变化。耳蜗蛋白（COCH; 603196）20个肽点中鉴定出蛋白质；其中大部分上调，少数下调。MS 序列数据分析表明，在 Ames waltzer 耳蜗中，一组全长耳蜗蛋白同工型上调，而缺失 N 端 FCH/LCCL 结构域的同工型下调。对所有差异表达蛋白质的蛋白质相互作用网络分析揭示了许多统计显着的候选蛋白质网络，预计在受影响的耳蜗中会发生改变。对蛋白质组学和生物信息学研究中选定的候选者进行定量 PCR（qPCR）分析，结果显示 Coch mRNA 以及 p53（191170）、Brn3a（POU4F1; 601632）、Nrf2（NFE2L2；600492），与应激反应和生存相关的转录因子。Chance等（2010）提出，在USH1F模型中，耳蜗蛋白水平升高可能是导致耳蜗神经上皮退化的重要病因。