小耳、听力障碍和腭裂

小耳（含或不含听力障碍）

有证据表明小耳、听力障碍和腭裂是由染色体 7p15 上的 HOXA2 基因（604685）纯合突变引起的。据报道，就有这样一个家庭。

还有证据表明，有或没有听力障碍的小耳是由 HOXA2 基因杂合突变引起的。

▼ 临床特征

Alasti 等人（2008）对伊朗近亲家庭的 4 名受影响成员中的 3 名进行了检查，这些成员患有双侧小耳、混合对称性重度至极重度听力障碍以及部分腭裂。所有患者均可见耳轮、耳屏和对耳屏。耳镜检查显示，外耳道较短，双侧严重狭窄，几乎呈狭窄状态；该病分级为小耳II级。3 名患者均发现部分腭裂，其中 1 名患者还患有右侧面瘫。耳朵的高分辨率 CT 扫描证实耳道软骨部分严重狭窄，骨部分近闭锁，在所有 3 名患者中，畸形的听骨链似乎被不完整的闭锁板固定。2 名患者的内耳结构正常，但第 3 名患者的左侧没有内耳结构。MRI 证实该患者左内耳发育不全；面瘫患者的脑部MRI正常，临床检查怀疑右第七脑神经发育不全。所有4名患者均出现语前听力障碍；听力测试显示双侧对称性严重至极重度混合性听力障碍影响所有频率并导致听力形状平坦。

有或没有听力障碍的小耳

Brown 等人（2013）研究了一个 3 代家庭，孤立出患有或不患有听力损失的常染色体显性遗传小耳。7名受影响的家庭成员中有5人接受了检查，所有这些人都表现出小而畸形的耳朵，耳轮增厚，耳后沟浅。外耳道形成正常，上腭完整。接受影像学检查的 3 名患者的肾脏解剖结构正常。对 4 名患有听力损失的受影响家庭成员中的 3 名进行了听力检查，结果显示轻度至重度双侧混合性听力损失。先前对 2 名患者进行的中耳探查显示听骨链异常，其中 1 名患者后脚增厚，前脚和镫骨肌腱缺失，另一名患者听骨链僵硬。

Piceci 等人（2017）报道了一个 5 代非近亲结婚的意大利家族，孤立出常染色体显性非综合征性双侧小耳。男性先证者有明显发育不良的耳朵，显示中位纵向长度减少，存在轻微尖锐的耳轮上部，缺乏上脚和对耳轮的三角窝，过度折叠的耳轮，下脚不发达，对耳屏不发达，匐行的对耳轮茎，耳屏和对耳屏之间的深切迹，具有侧向脱位的发育不全的叶。其他外耳结构和耳道正常。双侧耳声发射正常。没有发现其他异常情况。患者的母亲和外祖父也有类似的耳朵异常，听力测试结果无异常。广泛的家族史显示，一位母亲的二级姑妈和母亲的曾曾祖父患有发育不良的耳朵。

▼ 测绘

Alasti et al.（2008）对一个分离常染色体隐性遗传小耳、听力障碍和腭裂的伊朗近亲家系进行全基因组连锁分析，在染色体7p15.3上使用标记D7S503、D7S629和D7S2444获得最大多点lod评分为3.15 -p14.3。精细作图显示，所有 4 个受影响个体均具有相同的纯合单倍型，在由 D7S503 和 D7S435 界定的 13.7-cM 区间内，所有标记的最大多点 Lod 得分为 4.17。

▼ 分子遗传学

在一个患有小耳、听力障碍和腭裂的伊朗近亲家庭中，Alasti 等人（2008）鉴定出 HOXA2 基因错义突变的纯合性（604685.0001）。未受影响的父母是杂合突变，而在 231 名伊朗人和 109 名比利时对照者中未发现这种突变。

有或没有听力障碍的小耳

Brown等人（2013）在一个有7名成员患有小耳伴或不伴听力损失的3代家庭中发现了HOXA2（Q235X；Q235X；604685.0002）与疾病分离，在对照中未发现。对来自哥伦比亚和厄瓜多尔的 119 名单侧或双侧小耳患者的 HOXA2 分析显示，2 名患者患有单侧小耳并存在潜在致病性变异，但每种变异也存在于 1 名对照中。

Piceci 等人（2017）在意大利一个 5 代家庭的受影响成员中分离出孤立的双侧小耳但没有听力损失，发现了杂合无义突变（E224X；604685.0003）在HOXA2基因中，与家系中的性状分离。该突变是通过 HOXA2 基因测序发现的，并通过 Sanger 测序确认，但在 Exome Variant Server 或 ExAC 数据库中并未发现。