免疫缺陷 8 伴有淋巴细胞增殖; IMD8

免疫缺陷-8伴淋巴细胞增殖（IMD8）是由染色体16p11上CORO1A基因（605000）纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明

免疫缺陷-8伴淋巴组织增生（IMD8）是一种常染色体隐性遗传的原发性免疫缺陷，其特征是儿童早期发病的反复感染和淋巴组织增生性疾病，通常与EBV感染有关。实验室研究表明某些淋巴细胞亚群的数量和功能存在缺陷，尤其是 T 细胞（Moshous et al., 2013；Stray-Pedersen 等，2014）。

▼ 临床特征

Shiow等人（2009）报道了一名患有原发性免疫缺陷的女孩，其特征是早发性反复感染，包括鹅口疮和13个月大的疫苗接种后水痘。免疫学检查显示淋巴细胞数量减少，T 细胞功能较差，增殖反应降低，缺乏抗体同种型转换的辅助 T 细胞功能，以及免疫球蛋白水平较低。B 细胞和 NK 细胞正常。尽管之前接种过疫苗，但对有丝分裂原的增殖反应较低，针对破伤风和肺炎球菌抗原的特异性抗体滴度较低甚至无法检测到。她的胸腺出现了。她还表现出精神运动发育迟缓和注意力缺陷多动障碍。骨髓移植成功。

Moshous等人（2013）报告了3名摩洛哥血统近亲父母所生的同胞，他们分别在12、7.5和14个月时患上侵袭性EB病毒（EBV）相关B细胞淋巴增殖性疾病。先证者是第三个出生的孩子，是一名 14 个月大的女孩，她在出生第一年患有反复上呼吸道和下呼吸道感染，并被发现患有与显着 CD4+ 淋巴细胞减少相关的弥漫性淋巴结肿大。淋巴结活检呈 EBV 阳性，与 EBV 诱导的 B 细胞淋巴增殖综合征的诊断一致。她接受了化疗，但在骨髓移植后4个月因并发症死亡。家族史显示 2 名受影响的年长同胞患有 B 细胞淋巴瘤，回顾性诊断为 EB 病毒诱导的 B 细胞淋巴增殖。一名儿童在诱导化疗期间在婴儿期死亡，另一名儿童接受了成功的化疗。截至报告发布时，幸存的孩子 11.5 ，病情缓解，但存在神经认知障碍和行为功能障碍，特别是注意力缺陷和多动症。所有 3 名患者的淋巴结活检均显示 EBV 感染。详细的免疫学检查显示全身淋巴细胞减少、严重的 CD4+ T 细胞淋巴细胞减少以及 CD4+ 和 CD8+ 幼稚 T 细胞数量显着减少，与原发性免疫缺陷一致。一名患者的不变天然 T 细胞和粘膜相关不变 T 细胞数量减少。一名患者的 T 细胞增殖反应正常，但另一名患者的 T 细胞增殖反应低于正常，免疫球蛋白水平基本正常。TCR 库存在偏差，表明有限数量的 T 细胞克隆的扩增。疫苗接种后抗体水平对某些抗原具有保护作用，但对另一些抗原则有所下降。免疫球蛋白替代导致幸存儿童的临床改善。所有患者的胸腺均正常。

Stray-Pedersen et al.（2014）报道了来自路易斯安那州的 2 名同胞，其父母无关，IMD8 发病相对较晚。经过正常的早期发育后，先证者在 7 岁时出现严重毁容的肉芽肿性结核性麻风病。几年后，她患上了播散性皮肤疣状表皮发育不良-人乳头瘤病毒（EV-HPV）和口腔皮肤疱疹性溃疡。15 岁时，她先后患上与 EBV 相关的霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤，导致 16 岁时死亡。她的弟弟也在 7 岁时出现了 EV-HPV 和传染性软疣。他患有与细小病毒 B19 感染相关的癫痫和贫血症，并被发现端粒缩短（低于第一个百分位）。两名患者均患有反复鼻窦肺部感染和支气管扩张；两名患者均未出现真菌感染。两名患者病程中的免疫学检查均显示中度淋巴细胞减少、CD3+/CD4+ 绝对 T 细胞轻度偏低、幼稚 CD4CD45RA+ T 细胞几乎缺失、双阴性 CD3+/CD4-/CD8- γ-δ T 细胞占优势细胞、无法检测到的记忆 B 细胞、低水平的 NK 细胞以及适度抑制有丝分裂原诱导的淋巴增殖。两名患者的 IgE 均升高；姐姐的 IgA 和 IgG 下降。两名患者均存在胸腺。然而，存在针对破伤风和念珠菌的抗原诱导的淋巴细胞增殖。父母没有临床疾病，但实验室研究显示母亲的 NK 细胞水平较低，父亲的 CD4+ T 细胞水平较低。

▼ 遗传

Moshous等人（2013）报道的IMD8家族遗传模式与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Shiow等人（2009）在一名患有IMD8的女孩中鉴定出CORO1A基因（605000.0001）截短突变的复合杂合性和染色体16p11.2（611913）的从头杂合性600-kb缺失，涵盖24个基因，包括CORO1A 。因此，她的 CORO1A 基因纯合缺失，淋巴细胞中该蛋白不表达。

Moshous等人（2013）在患有IMD8的摩洛哥近亲家庭的受影响成员中发现了CORO1A基因的纯合突变（V134M；605000.0002）。该突变是通过纯合性作图和外显子组测序发现的，与该家族中的疾病分离，并且在 dbSNP 或外显子组变异服务器数据库中未发现。患者淋巴细胞显示突变 mRNA 水平正常，但突变蛋白数量显着减少，表明突变导致 CORO1A 稳定性降低。来自杂合子母亲的细胞表现出突变蛋白表达的适度下降。患者T细胞母细胞显示信号分子ERK1（601795）和ERK2（176948）延迟激活，但由于缺乏材料而无法进行进一步的功能研究。总体而言，这些发现与免疫缺陷一致，其特征是幼稚 T 细胞缺陷和寡克隆 T 细胞扩增缺陷，与 EBV 感染易感性增加相关。成熟 T 细胞的存活受损反过来可能会影响淋巴细胞稳态、库选择和谱系定型。Moshous等人（2013）指出，他们的患者的免疫缺陷表型比Shiow等人（2009）报道的要轻，这表明错义突变蛋白可能保留了一些残余功能。

Stray-Pedersen等人（2014）在2名患有IMD8的同胞中鉴定出CORO1A基因中的复合杂合截短突变（605000.0001和605000.0003）。通过全外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分离。蛋白质印迹分析显示幸存的患病兄弟体内不存在 CORO1A 蛋白。

▼ 动物模型

Shiow et al.（2008）证明，在外周T细胞缺陷（Ptcd）小鼠模型中，Coro1a发生突变。突变的 T 细胞具有内在的迁移缺陷、淋巴组织运输受损和形状不规则的突起，表明肌动蛋白细胞骨架异常。