T框 转录因子 T； TBXT

T 鼠短尾突变体表型, 小鼠, HOMOLOG OF; T
转录因子 T； TFT

HGNC 批准的基因符号：TBXT

细胞遗传学位置：6q27 基因组坐标（GRCh38）：6:166,157,656-166,168,655（来自 NCBI）

▼ 说明

T 蛋白对于后中胚层的形成和分化以及所有脊椎动物的轴向发​​育至关重要。爱德华兹等人（1996）引用了对T突变小鼠和斑马鱼的分析作为证据。 “布拉丘里”突变小鼠缺乏T蛋白，在子宫内死亡，脊索异常，体节缺失，尿囊减少。斑马鱼“没有尾巴”突变（ntl） 是“Brachyury”的同源物。 Ntl胚胎孵化后死亡，缺乏脊索和尾巴，并具有异常的躯干体节。 T 基因编码一种转录因子，通过其 N 末端区域与特定 DNA 元件结合。 DNA结合域内的蛋白质基序，即所谓的T框，在不同物种的T同源物中高度保守，并且还定义了更广泛的T框基因家族；参见 TBX2（600747）。

▼ 克隆与表达

爱德华兹等人（1996） 鉴定了人类 T 基因组克隆并推导出 mRNA 序列和基因结构。推导的 435 个氨基酸的人类多肽与小鼠 T 蛋白具有 91% 的氨基酸一致性，并且在 DNA 结合域内的 T 框基序的 77 个氨基酸之间具有完全的一致性。作者发现人类 T 表达与其他脊椎动物物种中的 T 表达非常相似，并且仅限于源自脊索的细胞。

▼ 测绘

使用荧光原位杂交，Edwards 等人（1996） 将人类 T 基因对应到染色体 6 长臂末端的 6q27。在小鼠中，T 对应到靠近 MHC 位点，并形成染色体 17 上 t 复合体的一部分。其他人类同源物来自 t 复合体的 TCP10（187020）、PLG（173350）、IGF2R（147280）、TCP1（186980）、THBS2（188061） 和 TCTE3（186977） 也映射在 6q 尖端或附近。爱德华兹等人（1996） 提到使用人类基因的多态性进行遗传分析来检查 6q27 上某些标记的 T 同源物的位置。作者表明 T 位于 TCP1 和 TCP10 之间。

马古利斯等人（1982） 使用重组 DNA 技术研究了小鼠中编码 H-2 样分子的基因家族。他们得出的结论是，小鼠基因组中有 10 到 15 个 H-2 样基因，其中大多数位于 17 号染色体上，并且这些基因中至少有 3 个位于 Tla 区域 MHC 之外。

▼ 基因功能

二宫等人（2004） 证明爪蟾的脊索中胚层具有内在的前后（​​AP） 极性，这是会聚延伸所必需的，其功能与 Wnt（参见 164820）/平面细胞极性信号传导并行，如 T brachyury 和脊索蛋白（603475） 所证明的那样），并确定组织伸长的方向。建立 AP 极性的机制涉及激活素（147290） 样信号传导，并将中胚层 AP 模式与会聚延伸直接联系起来。

造血细胞和血管细胞被认为起源于称为成血管细胞的共同祖细胞。胚胎干（ES）细胞分化研究支持了这一概念，该研究鉴定了母细胞集落形成细胞（BL-CFC），这是一种具有造血和血管潜力的祖细胞。 Huber 等人使用支持 BL-CFC 生长的条件（2004） 鉴定出可在原肠小鼠胚胎中形成母细胞集落（显示造血和血管潜力）的类似祖细胞。细胞混合和有限稀释分析提供了这些集落是克隆的证据，表明它们是从具有成血管细胞潜力的祖细胞发育而来的。胚胎来源的成血管细胞首先在原肠胚形成的中期条纹阶段被检测到，并在神经板阶段达到数量峰值。对携带靶向 brachyury 基因座的绿色荧光蛋白互补 DNA 的胚胎的分析表明，成血管细胞是共表达 T brachyury 和 Flk1（也称为 Kdr，191306）的中胚层亚群。详细的绘图研究表明，在原条后部区域发现成血管细胞的频率最高，表明造血和血管定型的初始阶段发生在卵黄囊中血岛发育之前。

▼ 分子遗传学

神经管缺陷的易感性

莫里森等人（1996） 报道称，T 基因座的等位基因变体，称为 TIVS7-2（601637.0001），在荷兰和英国家庭中显示出从杂合父母向患有神经管缺陷的后代（NTD; 182940） 的遗传的偏差。

特伦巴斯等人（1999）未能发现TIVS7-2等位基因向脑膜脊髓膨出患者过度遗传，但只有21个杂合子父母进行了遗传偏倚测试。希尔兹等人（2000） 证实 TIVS7-2 等位基因涉及 218 名爱尔兰 NTD 病例父母三联征。然而，没有证据表明 T 基因座突变与耐热 MTHFR 基因型（236250.0002） 之间存在致病相互作用，而耐热 MTHFR 基因型是叶酸敏感型 NTD（601634） 的已知危险因素。他们的研究显示，TIVS7-2 等位基因对 NTD 的比例贡献在报告发布前不久有所下降。

斯佩尔等人（2002） 研究了一系列腰骶部脊髓脊膜膨出家族患者的 T 基因座。正如 Papapetrou 等人先前报道的那样，他们在该基因座内发现了相当多的多态性证据（1999）。当将基因座视为一个整体时，所有单核苷酸多态性（SNP） 都整合到单倍型中，没有证据表明存在连锁不平衡。作者得出的结论是，T 基因座不是该样本中人类 NTD 的主要基因座。

詹森等人（2004） 观察到，携带 1 个或多个 TIVS7-2 等位基因拷贝的个体，与携带 0 个拷贝的个体相比，患脊柱裂的风险增加 1.6 倍。

脊索瘤易感性

在来自 4 个不相关家庭的 7 名患有脊索瘤的受影响个体（215400） 中，Yang 等人（2009） 鉴定了染色体 6q27 上的重复区域，范围为 52 至 489 kb。结果是使用阵列 CGH 对拷贝数变异（CNV） 进行全基因组搜索而获得的。在来自黑色素瘤家族的 16 名个体、100 名对照者或来自另外 3 个家族的脊索瘤个体中未检测到重复，这表明存在遗传异质性。所有4个家族中重复的6q27区域仅包含T基因，并且该基因中没有先前报道的CNV。序列分析未发现 T 基因有任何致病性突变。 T 基因的定量 PCR 分析证实了所有受影响受试者和所有 4 个家族的专性携带者中的重复，变化增加了 1.42 至 2.22 倍。此外，7 名受影响个体的基因组 DNA 显示出明显的 T 基因重复。生物信息学分析表明，断点或断点区域位于重复的短和长散布重复（SINE和LINE）元件处或附近，或涉及Alu介导的非等位同源重组。杨等人（2009） 得出结论，T 基因的重复导致脊索瘤发展的易感性增加。

皮莱等人（2012） 对 40 名脊索瘤患者和 358 名血统匹配的对照者进行了一项关联研究，并在孤立队列中进行了重复研究。 T 外显子的全外显子组和桑格测序显示，常见的非同义 SNP rs2305089 与脊索瘤风险有很强的相关性（等位基因比值比 = 6.1，95% 置信区间 = 3.1-12.1；p = 4.4 x 10（-9）），这一发现这对于具有非孟德尔遗传模式的癌症来说是很重要的。

骶骨发育不全伴椎骨异常

Postma 等人在来自 3 个不相关的近亲家庭的 4 名患有骶骨发育不全并伴有脊椎异常的儿童中（SAVA; 615709）（2014） 鉴定出 T 基因中的纯合突变（H171R; 601397.0002）。两名同胞在新生儿期死亡。另外 2 名儿童还活着，但没有提供临床细节。患者的影像学检查显示椎体骨化异常，发育过程中存在持续的结索管。

▼ 动物模型

Abe 等人使用由人金属硫蛋白启动子驱动的大鼠 c-myc 基因（2000）创建了几个转基因小鼠品系。除了137系中的雄性外，所有雄性都是不育的，这表明转基因在该系中没有功能。然而，137 系中的大多数小鼠都有扭结或弯曲的尾巴。阿部等人（2000） 发现转基因整合在 sbrachyury（T） 基因的内含子 7 内，并将该突变称为 T-137，即 T 基因的无效等位基因。 T-137 纯合子表现出胚胎致死表型。在胚胎第 9.5 天，脊索的前部和后部均出现断裂。在胚胎第10.5天，胚胎往往出现心管未成环和心包腔肿胀的情况，表明心脏功能异常。胚胎在第 10.5 天后死亡。

▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：

.0001 神经管缺陷，易感性
TBXT、IVS7DS、T-C、+79

莫里森等人（1996） 鉴定了位于内含子 7 5-prime 末端下游 79 bp 的 T 基因中的 T 到 C 转换多态性。他们将此变体称为“TIVS7-2”。他们观察到，在荷兰和英国家庭中，C 等位基因从杂合父母向患有神经管缺陷（NTD；182940）的后代的传递存在偏差。

希尔兹等人（2000） 还发现 TIVS7-2 等位基因与神经管缺陷之间存在关联。然而，特伦巴斯等人（1999） 和斯佩尔等人（2002）发现没有关联。

詹森等人（2004） 开发了 TIVS7 T/C 多态性的基因分型测定法，并用它对脊柱裂病例-亲本三人组进行基因分型。数据分析表明，杂合父母将 C 等位基因传递给患有脊柱裂的后代的频率明显高于孟德尔遗传假设下的预期。此外，分析表明，C 等位基因以显性方式发挥作用，因此携带 1 个或多个该等位基因拷贝的个体，与携带 0 个拷贝的个体相比，患脊柱裂的风险增加 1.6 倍。

.0002 骶骨发育不全伴椎骨异常
TBXT、HIS171ARG

Postma 等人在来自 3 个不相关的近亲家庭的 4 名患有骶骨发育不全并伴有椎骨异常的个体中（SAVA; 615709）（2014） 鉴定了 T 基因中的纯合 c.796A-G 转变，导致形成二聚化界面的 T框 结构域区域中高度保守的残基发生 his171 到 arg（H171R） 的取代。通过纯合性作图和候选基因测序发现的突变与家族中的疾病分离。在 600 个对照染色体、dbSNP、1000 基因组计划或外显子组变异服务器数据库中均未发现该基因。在具有软骨形成潜力的细胞系中进行的体外功能表达研究表明，与野生型相比，突变蛋白的 DNA 结合活性损失了约 50%。在报告构建体中，突变蛋白在 T 框半位点上显示出功能完全丧失，而仅在完全一致的 T 位点上显示出功能显着下降。这些发现表明，突变体与 T-half 位点的结合在热力学上是不利的，而同型二聚体可能更稳定。胚胎细胞中突变蛋白的过度表达导致碱性磷酸酶增加，表明体外内胚层谱系的误导。该突变还导致细胞生长增加，并干扰与骨化、脊索维持和中胚层发育有关的基因的正常表达。