联合氧化磷酸化缺陷 10; COXPD10

心肌病、婴儿肥厚性线粒体和乳酸中毒

联合氧化磷酸化缺陷 10（COXPD10）是由染色体 6q13 上的 MTO1 基因（614667）的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

COXPD10 是一种常染色体隐性遗传疾病，导致线粒体氧化呼吸的多种缺陷。受影响的个体在婴儿期患有肥厚性心肌病和乳酸性酸中毒。严重程度各不相同，但在最严重的情况下可能致命（Ghezzi 等人，2012 年总结）。

有关组合氧化磷酸化缺陷的遗传异质性的讨论，请参见 COXPD1（609060）。

▼ 临床特征

盖齐等人（2012）报道了 2 名意大利同胞，其父母无关，患有致命的婴儿肥厚性心肌病。两名患者均表现出胎儿生长缓慢。第一个患者出生后不久就出现乳酸性酸中毒和严重低血糖。脑电图（EEG）以及大脑、肝脏和脾脏超声检查均正常。出生第15天检测到心脏室间隔肥大，第19天死于突发心动过缓。皮肤成纤维细胞显示线粒体复合物III（对照的60%）和复合物IV（对照的56%）减少。患者的妹妹出生时患有严重的代谢性酸中毒，血乳酸升高。用生物素、辅酶 Q10、硫胺素和二氯乙酸（DCA）处理可实现稳定。她在第 7 天出现心动过速，但心脏超声检查没有显示异常，直到第 38 天，发现隔膜和左心室壁肥厚。第 40 天，她因突发心动过缓死亡。尸检显示心脏扩大、胸腔积液和腹水。肌肉组织显示复合物 I 和复合物 IV 活性降低（均为对照的 27%），而成纤维细胞仅显示复合物 I 活性降低。一名来自意大利东北部的无亲缘关系的男孩也患有类似的疾病，但结果较好。 1 个月大时，他出现进食不良、呼吸过度、虚弱和眼球固定能力缺失的症状。体格检查显示肝肿大、乳酸性酸中毒、肥厚性心肌病伴左心室功能降低。肌肉组织显示复合物 I（对照的 12%）和复合物 IV（30%）的活性降低。 DCA 治疗可显着改善代谢性酸中毒和心肌病。 DCA 治疗 9 个月后，心脏超声检查显示心脏大小正常，左心室壁厚度和功能正常，血乳酸较低。他在童年时期表现出良好的生长和正常的神经系统发育，并在 12 岁时停止了 DCA。 17 岁时的肌肉活检显示复合物 I（7%）和复合物 IV（35%）严重减少。 19 岁时的心脏评估显示肥厚性心肌病，射血分数为 60%，窦性心动过缓。神经系统检查除精细运动小幅减少和视神经萎缩外均正常。

巴鲁菲尼等人（2013）报道了来自3个无关家庭的5名COXPD10患者表现为婴儿心肌病和乳酸性酸中毒。 3 名患者在出生时或出生后几天内出现喂养不良、肌张力低下和发育迟缓的症状，而 2 名同胞在出生后头几个月内出现心肌病。一名患者患有沃尔夫-帕金森-怀特综合征（194200）。病程变化很大：2 名同胞在 3 岁和 12 个月大时死亡，而另外 2 名同胞和一名无关的女孩在十几岁时仍活着，患有稳定的心脏病。幸存的 3 名患者接受了二氯乙酸（DCA）积极治疗，以控制严重的乳酸性酸中毒。 3 名幸存的患者出现了精神运动迟缓和其他不同的神经系统特征，例如言语障碍、肌张力障碍、痉挛和癫痫发作。 2例患者的脑部MRI显示脑深部结构异常高信号。患者来源的肌肉样本和成纤维细胞显示复合物 I 和 IV 不同程度的减少以及线粒体呼吸的总体缺陷。

奥伯恩等人（2018）通过国际合作识别并审查了 35 个 COXPD10 病例。最常见的特征是乳酸酸中毒，34 例中有 21 例（62%）出现，肥厚性心肌病，34 例中有 15 例（44%）出现。最终，所有病例均出现乳酸性酸中毒，34 例患者中有 27 例（79%）患有肥厚性心肌病。 29 人中有 28 人（97%）存在整体发育迟缓和/或智力障碍，35 人中有 17 人（49%）存在进食困难，35 人中有 12 人（34%）发育迟缓，12 人（34%）存在癫痫发作35、视神经萎缩21例中有11例（52%）。 34 例中有 7 例（21%）出现共济失调。发病时的平均年龄为 10.2 个月（范围，第 1 天至 8.0 岁）。

▼ 临床管理

奥伯恩等人（2018）报道称，在 5 名采用生酮饮食的患者中，有 2 名患者对癫痫发作有良好的效果。

▼ 遗传

Ghezzi 等人报道的 COXPD10 在家庭中的遗传模式（2012）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Ghezzi 等人对一名患有 COXPD10 的意大利患者进行全外显子组测序，该患者表现为致命的婴儿肥厚性心肌病和乳酸性酸中毒（2012）鉴定了 MTO1 基因中的复合杂合突变（1858dup, 614667.0001 和 A428T, 614667.0002）。该患者的类似患病同胞也携带突变。一名患有该疾病的无关患者表现出更好的生存率，其 A428T 突变为纯合子。在酵母突变体中，呼吸和生长缺陷没有被截短突变纠正，但被错义突变部分纠正。此外，截短突变导致mtDNA蛋白质合成减少，而错义突变导致mtDNA蛋白质合成与野生型相似。这些结果反映了与错义突变纯合子患者中较不严重的表型相比，具有截短突变的同胞中更严重的致命表型。

Baruffini 等人在来自 3 个不相关家庭的 5 名患有 COXPD10 的患者中表现为婴儿心肌病和乳酸性酸中毒（2013）鉴定了 MTO1 基因的双等位基因突变（614667.0002-614667.0004）。对酵母的研究表明，这些突变对氧化生长、呼吸活性、线粒体蛋白质合成和复合物 IV 活性具有不同的有害影响。

奥伯恩等人（2018）在 35 个病例中描述了 19 种不同的致病性 MTO1 变异：1 个剪接位点、3 个移码变异和 15 个错义变异。没有一个病例具有完全失活 MTO1 的双等位基因变异；然而，其中一个变异被截短而第二个变异为错义的患者似乎具有更严重、甚至致命的表型。奥伯恩等人（2018）认为这些数据表明完全丧失 MTO1 是不可行的。