MASTERMIND-LIKE 1; MAML1

MASTERMIND，果蝇，同源物，1； MAM1

HGNC 批准的基因符号：MAML1

细胞遗传学位置：5q35.3 基因组坐标（GRCh38）：5:179,732,822-179,777,283（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Notch 受体（参见 NOTCH2；600275）参与果蝇、青蛙和人类等多种生物体的细胞命运决定。 “主谋”已在果蝇中的多个基因筛选中鉴定出Notch突变修饰基因。 Wu 等人在 HeLa 细胞 cDNA 文库上使用酵母 2-杂交系统（2000） 分离出编码 MAML1 的 cDNA，MAML1 是果蝇主谋的人类同源物。 MAML1 基因编码一种 130 kD、1,016 个氨基酸的蛋白质，定位于核体。 MAML1 与果蝇 mastermind 具有 24% 的氨基酸同一性，并且与 Nagase 等人报道的 KIAA0200 蛋白相同（1996）。 Northern 印迹分析在所有测试的组织中检测到单个 6-kb MAML1 转录物，并在胎盘中检测到额外的 1-kb 转录物。

▼ 基因功能

吴等人（2000） 发现 MAML1 与所有 4 种哺乳动物 Notch 受体的锚蛋白重复结构域结合，并放大了 Notch 诱导的 HES1 转录（139605）。他们得出的结论是，MAML1 充当 Notch 信号转导的转录共激活因子。

默勒林等人（2009）报道了合成的、细胞可渗透的、稳定的α螺旋肽的设计，其靶向NOTCH反式激活复合物中的关键蛋白质-蛋白质界面。作者证明，烃钉合肽 SAHM1（源自 MAML1 的钉合 α 螺旋肽）的直接、高亲和力结合可防止活性转录复合物的组装。不适当的 NOTCH 激活直接涉及多种疾病状态的发病机制，包括 T 细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）。用 SAHM1 处理白血病细胞会导致 NOTCH 激活基因在全基因组范围内受到抑制。 NOTCH 转录程序的直接拮抗作用在培养细胞和 NOTCH1（190198） 驱动的 T-ALL 小鼠模型中产生了有效的、NOTCH 特异性的抗增殖作用。

▼ 测绘

通过辐射杂交分析，Nagase 等人（1996） 将 MAML1 基因定位到 5 号染色体。

▼ 动物模型

Maml1 -/- 小鼠无法生长，表现出严重的肌营养不良，并在出生后 10 天内死亡（Shen 等，2006）。为了研究 Maml1 缺陷对造血的影响，Wu 等人（2007） 将 Maml1 -/- 胎儿肝细胞移植到经致死辐射的野生型受体小鼠中。 Maml1 缺陷对 T 细胞发育的影响微乎其微，但它消除了边缘区 B 细胞的发育，这种表型与 Notch2 缺陷相似。此外，边缘区B细胞的数量与Maml1基因剂量相关。由于所有 3 个 Maml 基因均在边缘区 B 细胞及其前体中表达，Wu 等人（2007） 得出结论，边缘区 B 细胞中的 Notch2 信号传导特别需要 Maml1。