糖原贮积病 IXc； GSD9C

GSD IXc

糖原累积病 IXc（GSD9C）是由 PHKG2 基因（172471）的纯合和复合杂合突变引起，该基因编码磷酸化酶激酶 γ 亚基的肝脏和睾丸亚型，位于染色体 16p11 上。

▼ 说明

糖原贮积病 IXc（GSD9C）的特征是儿童时期发病的肝肿大、肌张力低下、儿童时期生长迟缓和肝功能障碍。大多数情况下，这些症状会随着年龄的增长而改善；然而，一些患者可能会出现肝纤维化或肝硬化（Burwinkel 等，1998）。

有关 GSD IX 遗传异质性的一般描述和讨论，请参阅 GSD9A（306000）。

▼ 临床特征

勒纳等人（1982）描述了 3 名同胞，一名男孩和两名女孩，其临床、实验室和形态学结果提示糖原贮积病 IXa。然而，本研究中的同胞不仅肝脏中的糖原含量增加，肌肉中的糖原含量也增加，而肝脏、肌肉、红细胞和白细胞中的磷酸化酶激酶活性降低。勒纳等人（1982）将这种情况标记为糖原累积病 IXc。

索维克等人（1982）报道了一名患有常染色体隐性遗传 GSD9C 的挪威女孩，Maichele 等人对其进行了随访（1996）。父母是第四代堂兄弟姐妹，还有一个妹妹没有受到影响。先证者在 5 个月大和 3 岁时再次出现，出现明显的肝肿大、明显的全身性肌张力减退、生长迟缓、血清转氨酶升高和大量肝糖原增多。在肝脏中几乎检测不到 PHK 活性；在肌肉活检中，PHK 活性适度降低（对照的 35%），但肌糖原含量仍然较低。未观察到肝纤维化。随访期间，她出现空腹低血糖，但逐渐消退。她的生长发育明显延迟，但在18岁时达到正常身高172厘米。17岁时初潮。肝脏的相对大小逐渐减小，18岁时血清转氨酶活性接近正常范围。血清胆固醇正常，未发现低血糖症状。

麦切勒等人（1996）报道了一名患有这种疾病的法国女孩，经基因分析证实（G189E; 172471.0002）。她在 7 个月大时因低血糖发作和明显的肝肿大而住院。还观察到轻度肌肉张力减退以及生长和运动发育迟缓。值得注意的实验室检查结果是持续低血糖并伴有酸中毒，以及甘油三酯和转氨酶升高。肝脏组织学显示细小的门静脉纤维化。

麦切勒等人（1996）描述了一名巴基斯坦女孩，其父母是表兄弟姐妹，经遗传分析证实患有糖原累积病 IXc（V106E; 172471.0003）。该女孩在 15 个月大时因肝肿大导致腹部膨胀入院检查，除生长迟缓外没有其他临床症状。然而，她的血清ALT和甘油三酯升高，肝糖原升高，肝活检显示胆管严重纤维化和增生。

博尚等人（2007）报道了 2 名无关的巴基斯坦儿童，经基因分析证实患有 GSD IXc。诊断时年龄约为2岁。临床特征包括肝肿大、脾肿大、儿童期身材矮小、肝功能障碍、低血糖、乳酸酸中毒、高脂血症（1）和空腹酮症。还注意到肌肉无力和疲劳。作者强调，当酶学无法提供信息时，分子分析可以准确诊断 GSD9，从而可以进行适当的遗传咨询。

巴厘岛等人（2014）报道了 5 名年龄 5 至 16 岁的患者，经基因分析证实患有 GSD IXc。患者就诊年龄在 4 个月至 2 岁之间。症状包括肝肿大、生长迟缓、低血糖、低血糖癫痫发作、肌张力低下和空腹酮症。实验室研究显示肝酶升高和甘油三酯升高。该疾病的严重程度各不相同，但所有患者的生化异常均随着年龄的增长而改善。除 1 名外，所有其他人都显示出随着年龄的增长，生长有所改善。所有 4 名接受肝活检的患者均显示门静脉纤维化，但没有人患有明显的肝硬化。

罗舍尔等人（2014）报道了来自 17 个无关家庭的 21 名患者（17 名男性和 4 名女性）患有 GSD IXa（306000）、GSD IXb（261750）、GSD IXc 或 GSD VI（232700），这些患者是由磷酸化缺陷引起的。此前仅报道过 1 例患者（患有 GSD IXc）（Burwinkel 等人，2003 年）。平均年龄11.66，年龄范围3～18岁。 11 名患者（53%）患有 GSD IXa1； 3 名（14%）患有 GSD IXb； 3 名（14%）患有 GSD IXc； 4 人（19%）患有 GSD VI。首次发病的平均年龄为 20 个月（范围 4-160 个月）。 GSD IXb 患者最早出现于 5 个月大（范围 4-6 个月）。体检时 95% 的患者出现肝肿大，肝脏超声检查时 100% 的患者出现肝肿大。 4 名患者出现发育迟缓，2 名患者身材矮小。在最近的评估中，没有患者出现智力障碍或整体发育迟缓，尽管有些患者存在早期发育迟缓。 18 名患者（86%）中丙氨酸转氨酶（ALT）升高，19 名患者（90%）中天冬氨酸转氨酶（AST）升高。 21 名患者中有 14 名出现高胆固醇血症，16 名患者出现高甘油三酯血症。虽然之前的报告指出，17% 至 44% 的 GSD VI 或 GSD IX 亚型患者出现低血糖，但在本次研究中，只有不到 5% 的患者出现低血糖。罗舍尔等人的队列（2014）。两名患者在长期随访中可能出现肝腺瘤，但迄今为止尚未有报道。

费尔南德斯等人（2020）对肝脏 GSD IX 亚型的临床特征进行了全面的文献综述，包括来自 27 个 GSD IXc 家族的 30 名患者。诊断时的平均年龄为 1.81 岁（范围为 0.3 至 15 岁）。在报告的 29 名初次就诊患者中，27 名出现肝肿大，3 名出现脾肿大，10 名出现频繁低血糖，3 名出现癫痫发作，3 名出现生长迟缓，3 名出现发育迟缓，2 名出现胆汁淤积。患者队列的临床特征包括所有患者均出现肝肿大、20 名患者中有 10 名发育迟缓、24 名患者中有 17 名生长迟缓。接受测试的 19 名患者中有 18 名的酶活性较低。其他实验室异常包括 AST/ALT 水平升高（22 名患者中的 22 名）、高甘油三酯血症（18 名患者中的 17 名）、空腹低血糖（19 名患者中的 18 名）、空腹酮症（6 名患者中的 6 名）和高胆固醇血症（11 名患者中的 5 名）。 24 名患者接受了肝活检，平均年龄为 3.03 ，评估了 24 份病理报告； 1 例活检显示无纤维化，5 例活检显示轻度纤维化，3 例显示中度纤维化，9 例显示重度纤维化，6 例显示肝硬化。 3名患者患有肝腺瘤，1名患者在20岁时因肝硬化和肝功能衰竭接受肝移植，1名患者在27岁时患上肝细胞癌。费尔南德斯等人（2020）得出结论，GSD9C 显示出比 GSD IXa2 和 GSD IXb 更严重的表型。

▼ 遗传

Burwinkel 等人报告的 GSD9C 在家族中的遗传模式（1998）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Maichele 等人在 3 名 GSD IXc 患者中均由近亲父母出生（1996）鉴定了 PHKG2 基因的纯合突变（172471.0001-172471.0003）。 Sovik 等人报告了其中一名患者（1982）。

伯温克尔等人（1998）在 2 名患有肝磷酸化酶激酶缺陷且在儿童时期患上肝硬化的患者中发现了 PHKG2 基因的纯合翻译终止突变（R442X, 172471.0004 和 277delC, 172471.0005）。由于肝脏磷酸化酶激酶缺乏症通常是一种良性病症，并且进展为肝硬化的情况非常罕见，因此研究结果向作者表明，PHKG2 突变与肝硬化风险增加尤其相关。

伯温克尔等人（2000）报道了患有 GSD IXc 的儿童中 PHKG2 基因（172471.0006; 172471.0007）错义突变的复合杂合性。

▼ 动物模型

马尔萨斯等人（1980）描述了大鼠肝脏磷酸化酶激酶的缺陷，并得出结论，这是一种常染色体隐性遗传特征。除了肝肿大外，受影响的老鼠看起来很健康。 Clark 和 Haynes（1988）描述了大鼠常染色体隐性糖原贮积症（gsd/gsd）。麦切勒等人（1996）鉴定出大鼠 Phkg2 基因（D215N）中的纯合突变导致了大鼠的 gsd 表型。

吉布森等人（2021）生成了 Phkg2 敲除小鼠模型。与野生型小鼠相比，Phkg2 -/- 小鼠在1月龄时体重减轻，但在2月龄或3月龄时体重相似，并且肝脏与身体的比率显着更高。基因敲除小鼠的肝组织糖原含量显着升高，肝脏组织学显示肝细胞不均匀增大以及早期窦周肝纤维化的证据。基因敲除小鼠的尿液中 Hex-4（糖原积累的生物标志物）升高，基因敲除小鼠的血清中 AST 和 ALT 升高。吉布森等人（2021）得出结论，Phkg2 -/- 小鼠重现了糖原累积病 IXc 患者的肝脏特异性糖原积累表型。