舒尔斯-霍伊梅克综合征; SHMS

常染色体显性智力发育障碍 17； MRD17

有证据表明 Schuurs-Hoeijmakers 综合征（SHMS） 是由染色体 11q13 上的 PACS1 基因（607492） 杂合突变引起。

▼ 说明

Schuurs-Hoeijmakers 综合征（SHMS） 的特点是智力发育受损、独特的颅面特征和可变的额外先天性异常（Schuurs-Hoeijmakers 等人，2016 年总结）。

▼ 临床特征

Schuurs-Hoeijmakers 等人（2012） 报告称，来自 5,000 名智力发育受损的个体中的 2 个无关男孩的面部特征具有显着的相似性。两人的前发际线都很低，距离过远，眼睑裂痕下斜，眉毛高度拱形，睫毛长，鼻子圆，人中扁平，耳朵大，位置低，嘴角下垂，上唇薄，牙齿有纵裂。 。一名男孩的智商低于 50；另一个男孩的智商为 53。第一个男孩有单脐动脉、单侧隐睾、旋转不良、乳头间距过大、手指细长、拇指宽、指甲呈杵状、左手有一个掌横裂、扁平足。 MRI 显示透明隔腔，但其他方面正常。第二个男孩出生时身材魁梧，面部特征惊人相似。他还患有隐睾症。在神经系统检查中，他有一些平衡问题和轻度构音障碍。他处于低渗状态。 MRI 显示小脑蚓部部分发育不全，小脑半球发育不全，右侧更为明显。

Schuurs-Hoeijmakers 等人（2016） 报道了 19 名经基因证实的 SHMS 患者的临床特征，其中包括 Schuurs-Hoeijmakers 等人报道的 2 名患者（2012） 和 Gadzicki 等人报道的 1（2015）。所有人都具有独特的面部外观，眉毛饱满而拱形，睫毛长，距离过远，睑裂下斜，上睑下垂，单耳位置低，鼻尖呈球根状，嘴角下垂，上唇薄，人中平坦，眼睑有纵裂。牙齿。所有人的精神运动发育迟缓，智力发育轻度至中度受损，言语能力差或缺失；大多数人患有肌张力减退。 15 名患者患有其他可变的先天性异常，包括心脏间隔缺损和眼睛异常，例如缺损、高度近视、眼球震颤和斜视。喂养困难很常见，许多患者表现出口腔运动敏感，难以进食固体食物。一些患者还发现胃反流和便秘。运动发育迟缓，大多数患者需要 2 至 3 年才能行走，有些患者存在持续的步态困难。十二名患者的癫痫发作可以通过药物控制。接受脑部成像的 16 人中有 12 人出现不同程度的异常，包括小脑发育不全、脑室扩大和非特异性白质变化。 3 名患者患有肾脏异常，6 名男性患有隐睾。尽管大多数人举止愉快，但也有一些人存在行为困难，例如攻击性或挫败感增加。六人有自闭症特征。

马丁内斯-蒙塞尼等人（2018） 描述了一名 12 岁女孩，该女孩患有基因证实的 SHMS。临床特征包括出生后过度生长，身高和头围大于第 97 个百分位，手脚长度大于第 99 个百分位。她还患有无名指斜指畸形和弯曲指畸形、没有神经病变证据的高足弓以及畸形面部特征，包括距离过远、下斜睑裂、下眼睑外侧三分之一外翻、球根状鼻尖、人中长、上朱红色薄。 ，嘴巴宽大，嘴角下垂，耳朵位置低。她还患有持续性动脉导管未闭、卵圆孔未闭和二叶式主动脉瓣。她从 3 岁起就出现部分性癫痫发作，接受卡马西平治疗；从 10 岁起，她就出现笑声，接受阿立哌唑治疗。当她出现反复支原体呼吸道感染（累及右肺上叶）期间，她出现了 3 次共济失调，持续数小时。共济失调自然消失。实验室测试显示补体因子 C3 持续下降（低于 110 U/ml；正常，890-1950）。与之前报道的患者相比，她没有消化或进食障碍，她的沟通能力也只是轻度受损。

星野等人（2019） 报告了 2 名患有 Schuurs-Hoeijmakers 综合征的日本患者。除了智力发育受损和面部特征畸形的典型表现外，两名患者还有其他发现，这可能会扩大表型谱。第一位患者出现阵发性运动，包括大量肌阵挛、咀嚼和嘴周围抽搐以及头部前倾。脑电图显示没有癫痫样放电。这些运动被解释为非癫痫性不自主运动，用盐酸苯海索成功治疗。这导致作者推测她因 PACS1 突变而患有先天性多巴胺能不足。第二位患者患有严重便秘，已接受泻药治疗。在识别出肛门括约肌松弛后，在 2 岁零 8 个月时进行了腰椎 MRI 检查，结果显示脂肪脊髓脊膜膨出。作者指出，许多 SHMS 患者有便秘，当病变闭合且不伴有皮肤病变时，可能会漏诊脂肪脊髓脊膜膨出，正如该患者的情况一样。

▼ 遗传

Schuurs-Hoeijmakers 等人在 SHMS 患者中发现了 PACS1 基因的复发性杂合突变（2012），Gadzicki 等人（2015），Schuurs-Hoeijmakers 等人（2016）和马丁内斯-蒙塞尼等人（2018）从头开始。

▼ 分子遗传学

Schuurs-Hoeijmakers 等人在 2 个智力发育受损且面部特征相似的不相关男孩中进行了研究（2012） 鉴定了 PACS1 基因中相同的从头杂合突变（R203W; 607492.0001）。荷兰人群的 150 个等位基因、当地变异数据库的 2,304 个等位基因或 NHLBI 外显子组测序项目数据库的 7,020 个欧洲裔美国人等位基因中均未发现该突变。斑马鱼胚胎中突变型 PACS1 mRNA 的表达很可能以显性失活的方式诱导颅面缺陷。该表型是由 SOX10（602229） 阳性颅神经嵴细胞（而非肠神经嵴细胞）的异常规范和迁移驱动的。

Gadzicki 等人对一名患有 SHMS 的 3 岁男孩进行了研究（2015） 在 PACS1 基因中发现了相同的从头杂合 R203W 突变。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。没有对该变体进行功能研究。

Schuurs-Hoeijmakers 等人（2016） 报道了另外 16 名 SHMS 患者，其原因是 PACS1 基因中复发性杂合 R203W 突变。所有患者均通过外显子组测序确诊。没有对该变体进行功能研究。

Martinez-Monseny 等人对一名患有 SHMS 的 12 岁女孩进行了研究（2018） 发现了 PACS1 基因中反复出现的从头 R203W 突变。该突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。

Hoshino 等人通过对 2 名患有 SHMS 的日本儿童进行全外显子组测序（2019） 鉴定了 PACS1 基因中反复出现的从头杂合 R203W 突变。