第11因子缺乏症

F11 缺陷
血浆凝血活酶缺乏症
PTA 缺乏
罗森塔尔综合症

因子 XI 缺乏是由染色体 4q35 上的 F11 基因（264900）的纯合、复合杂合或杂合突变引起的。

▼ 说明

XI 因子缺乏症是一种常染色体出血性疾病，其特征是血浆中 XI 因子水平降低（低于 15 IU/dL）。出血主要发生在外伤或手术后。根据 F11 抗原和活性的一致性或不一致，该疾病分为较常见的交叉反应阴性（CRM-）和较罕见的 CRM 阳性（CRM+）（Duga 和 Salomon 总结，2009 年）。

▼ 临床特征

曼哈尔特等人（1987）证明一名交叉反应物质呈阳性的纯合女孩缺乏 XI 因子。命主的XI因子凝血活性与XI因子抗原的比率为0.04，而其他家庭成员的比率为0.7至0.74，12名正常个体的比率为1.04+/-0.15。

齐克等人（1987）报道了患有因子XI缺陷的患者接受肝移植后出现因子XI缺陷。

克拉克森等人（1991）描述了一位 54 岁的白人，他因乙型肝炎感染继发的慢性活动性肝炎而进行肝移植，从而获得了因子 XI 缺乏症。肝脏捐献者是德系犹太人后裔，有牙科手术后出血史。在他因脑出血死亡之前，他的 PTT 值出现了孤立性延长。经验表明肝脏是 XI 因子产生的唯一场所。

利兹等人（1988）研究了一个亲属，其中 8 个经测量的个体和第 9 个个体（根据谱系中的位置推测）是杂合的。通过对自发性皮下血肿的调查，发现了这个家庭。 8 名缺陷个体中，有几人出现反复流鼻血、容易瘀伤、反复流鼻血和/或术后渗血超过 72 小时。

尽管 XI 因子纯合子或复合杂合子缺陷会导致不同的出血表型，但杂合子的临床表现不太可预测。然而，正如 Bolton-Maggs（1996）所评论的，大多数杂合子研究表明 20% 到 50% 的人过度出血。几项研究中的差异可能部分与“过度出血”定义的差异有关。伤害的可变性以及未受到攻击的患者的不同比例。杂合子因子 XI 缺乏的不同表现也可能与杂合子的不同基因型形式或其他尚未表征的凝血失衡有关。

因子 XI 缺乏的杂合子可能会出现严重的出血问题。事实上，拉格尼等人（1985）发现纯合子和杂合子之间的出血和非出血频率没有差异。

▼ 遗传

因子 XI 缺乏通常作为隐性特征遗传。然而，循环 F11 的二聚体结构可能会通过细胞内异二聚体形成产生显性负效应，最终导致显性遗传模式，F11 基因杂合突变清楚地证明了这一点（Duga 和 Salomon 总结，2009 年）。

▼ 群体遗传学

Biggs 和 MacFarlane（1962）指出，几乎所有报告的 F11 缺乏症患者都有犹太血统。 Rosenthal（1964）从 46 个犹太家庭收集了 72 个病例。根据Seligsohn（1979）的研究，以色列德系犹太人的纯合子频率约为1:190，杂合子频率约为1:8。因此，因子XI缺乏是该族群中最常见的遗传性疾病之一。

XI 因子缺乏症在法国巴斯克人群中也很常见（Bauduer 等，1999；Zivelin 等，2002）。

Lazarin 等人对 1,501 名德系犹太人进行了因子 XI 缺乏携带者状态筛查（2013）发现携带者频率约为十分之一。在 15,724 名不同种族的个体中，携带者频率为 92 分之一。

▼ 分子遗传学

浅井等人（1989）在 6 名不相关的阿什肯纳兹患者的 F11 基因中发现了 3 个孤立的点突变。一个突变破坏了正常的 mRNA 剪接（264900.0001），另一个突变导致多肽过早终止（264900.0002），最后一个突变导致错义突变（264900.0003）。无法证明特定基因型与研究对象的出血倾向之间存在相关性。在对 53 名表面上正常、无关的德系犹太人的调查中，Asakai 等人（1989）发现 2 人是错义突变杂合子，但没有人有剪接或无义突变。这种情况与泰-萨克斯病（272800）和戈谢病（230800）类似，其中几种突变在德系犹太人中出现频率较高。

佩雷茨等人（1993）描述了一位德系犹太人患者 F11 基因的突变。普格等人（1995）报道了因子 11 缺乏的患者中存在 6 个额外的 F11 突变（参见例如 264900.0004 和 264900.0005），并指出在非德系犹太人患者中发现了 5 个突变，在日本患者中发现了 2 个，在英国患者中发现了 3 个。

米切尔等人（1999）对 3 名杂合因子 XI 缺乏症患者的 F11 基因进行了 SSCP 分析。发现了三个错义突变：arg308 变为 cys（264900.0009），ala412 变为 val（264900.0010），以及 ser576 变为 arg（264900.0011）。在这 3 名患者中，XI 因子抗原水平从 22.9 变化到 38.6，XI 因子活性从 27% 变化到 50%。他们推测这些杂合状态的突变导致临床表现的机制。

所罗门等人（2003）研究了严重因子 XI 缺乏的患者中获得性因子 XI 抑制剂的患病率，辨别这些抑制剂是否与特定突变相关，并表征了它们的活性。 118 名以色列患者中，7 人患有抑制剂；所有人都属于 glu117-to-ter（264900.0002）的 21 个纯合子亚组，他们都有血浆替代治疗史。来自英国和美国的另外三名患有抑制剂的患者也具有这种基因型并暴露于血浆。抑制剂影响凝血酶或因子XIIa对因子XI的激活以及因子XIa对因子IX的激活。

▼ 动物模型

PTA 或 XI 因子缺乏症，类似于人和牛的缺乏症，已在史宾格犬家族中被发现（Dodds 和 Kull，1971）。

▼ 历史

Rosenthal 等人首先描述了 XI 因子缺乏症（1953）。

Futterweit 等人在一名染色体正常、患有 Prader-Willi 综合征的德系犹太男孩（176270）中进行了研究（1986）发现因子 XI 缺乏（因子 XI 水平在纯合范围内）。虽然没有观察到 15 号染色体的缺失，但在这种情况下，亚显微缺失是可能的。没有出血家族史，但显然没有对父母进行杂合性测试。