THO 复合体，亚基 6； THOC6

功能性剪接体相关蛋白，35-KD； FSAP35

HGNC 批准的基因符号：THOC6

细胞遗传学位置：16p13.3 基因组坐标（GRCh38）：16:3,024,035-3,027,750（来自 NCBI）

▼ 说明

THOC6 基因编码 THO 复合体的一个亚基，该亚基参与协调 mRNA 加工和输出。 THO 复合体是 TREX（转录/输出）复合体的组成部分（Beaulieu 等人，2013 年总结）。

▼ 克隆与表达

Masuda 等人通过质谱分析与 HeLa 细胞核提取物中的 UAP56（DDX39B；142560）共免疫沉淀的蛋白质，然后进行 PCR（2005）克隆了 THOC6，他们将其命名为 FSAP35。推导的蛋白质包含 WD40 重复结构域。通过 SDS-PAGE 检测，THOC6 的表观分子量为 35 kD。

▼ 基因功能

Masuda 等人使用 HeLa 细胞核提取物的免疫沉淀和质谱分析（2005）发现人类 TREX 复合物含有 THO2（THOC2; 300395）、FSAP79（THOC5; 612733）、HPR1（THOC1; 606930）、UAP56、TEX1（THOC3; 606929）、FSAP35、ALY（THOC4; 604171）和FSAP24（THOC7；611965）。免疫耗竭和凝胶过滤分析表明，THO2、HPR1、FSAP79、FSAP35 和 FSAP24 在 THO 复合物中紧密关联，而 UAP56、ALY 和 TEX1 关联较松散。任何 TREX 组分的免疫沉淀可有效免疫沉淀剪接的 mRNA 和 cDNA 转录本，但不能免疫沉淀未剪接的前 mRNA。任何成分的免疫耗竭对剪接体组装、剪接或 RNA 稳定性没有影响。 TREX 复合物在检查的每个 mRNA 上组装。突变分析表明，ALY 的 C 末端是 UAP56 和 THO 复合物结合所必需的。 UAP56 的 C 末端足以结合 ALY。 UAP56 的 N 末端与 THO 复合物和 TEX1 的相互作用较弱，表明需要 UAP56 的其他区域才能实现最大结合。增田等人（2005）的结论是，人类 TREX 复合物的募集并不像酵母那样直接与转录相关。

▼ 测绘

Hartz（2013）根据 THOC6 序列（GenBank BC003118）与基因组序列（GRCh37）的比对，将 THOC6 基因定位到染色体 16p13.3。

▼ 分子遗传学

Beaulieu 等人在来自 Dariusleut Hutterite 家族的 2 组患有 Beaulieu-Boycott-Innes 综合征（BBIS；613680）的姐妹中，这是一种神经发育障碍（2013）鉴定了 THOC6 基因中的纯合错义突变（G46R; 615403.0001）。该突变是通过桑格测序和外显子组测序发现的，与家族中的疾病分离，并且在 NHLBI 外显子组变异服务器和 dbSNP 数据库、435 个对照外显子组或一般人群的 150 个对照中没有发现。该变异在 92 名 Dariusleut 对照中的 3% 和 120 名 Lehrerleut 对照中的 2% 中以杂合状态出现。 500 个 Schmiedeleut 对照中不存在它。体外功能表达研究表明该突变导致细胞内定位异常； HeLa 细胞中 THOC6 的敲低导致细胞凋亡增加。在 140 名患有智力障碍和小头畸形的女性患者中未发现 THOC6 突变。

Anazi 等人在一名患有 BBIS 的 4 岁沙特男孩中，他是远房表兄弟所生（2016）鉴定了 THOC6 基因中的纯合无义突变（R87X; 615403.0002）。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。

Amos 等人在来自法国、伊朗和美国的 3 名无关的 BBIS 患者中进行了研究（2017）鉴定了 THOC6 基因的纯合或复合杂合突变（615403.0002-615403.0006）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。

Accogli 等人在一名患有 BBIS 的意大利女孩中进行了研究（2018）鉴定了 THOC6 基因（615403.0007-615403.0008）中 2 个功能丧失突变的复合杂合性。这些突变是通过三重外显子组测序发现的，并通过桑格序列证实。每个亲本对于其中一种突变都是杂合的。

马蒂奥利等人（2019）使用三重外显子组测序来评估 2 名 BBIS 患者。在第一位患者中，作者鉴定了一种罕见单倍型的纯合性，其中包括由于母体 16 号染色体单亲二体性而导致 THOC6 基因中的 3 个氨基酸变化（W100R、V234L、G275D；615403.0009）；在第二位患者中，他们鉴定了化合物相同单倍型的杂合性，遗传自母亲，以及先前报道的错义突变（G190E；615403.0005），遗传自父亲。三重突变体和 G190E 变体都改变了 THOC6 蛋白的生理定位，从正常的核位置改变为异常的胞质定位，以及它与 2 个 THO 亚基 THOC1（606930）和 THOC5（612733）的相互作用。根据大多数使用的程序，预测来自 3 变体单倍型的两个氨基酸变化（W100R 和 G275D）本身是有害的，可能导致单倍型的致病性。 W100R 变体被预测为最具致病性，因为它改变了位于 WD 重复结构域中的色氨酸，而该结构域通常与多蛋白组装和相互作用有关。 W100R 变体是单倍型中唯一影响 THOC6 核定位的 3 个变体之一。

▼ 动物模型

在斑马鱼中，Beaulieu 等人（2013）发现 Thoc6 直向同源物存在于胚胎神经发育过程中。该基因在受精后24小时发育中的中脑和眼睛中高度表达，随后仅限于中脑后部和中脑-后脑边界。

▼ 等位基因变异体（9 个精选示例）：

.0001 BEAULIEU-BOYCOTT-INNES 综合征
THOC6、GLY46ARG

在来自 Dariusleut Hutterite 家族的 2 组患有 Beaulieu-Boycott-Innes 综合征（BBIS; 613680）的姐妹中，Beaulieu 等人（2013）鉴定了 THOC6 基因中的纯合 c.136G-A 转变，导致高度保守残基处的 gly46 到 arg（G46R）取代。该突变是通过桑格测序和外显子组测序发现的，与家族中的疾病分离，并且在 NHLBI 外显子组变异服务器和 dbSNP 数据库、435 个对照外显子组或一般人群的 150 个对照中没有发现。该变异在 92 名 Dariusleut 对照中的 3% 和 120 名 Lehrerleut 对照中的 2% 中呈杂合状态。 500 个 Schmiedeleut 对照中不存在它。该疾病的特点是发育迟缓、中度智力障碍和面部特征畸形。还存在各种发育异常，例如心脏和肾脏缺陷。在 HeLa 细胞中，野生型 THOC6 显示出斑点状核定位，而突变型 G46R THOC6 仅限于细胞质，表明该突变导致细胞内定位受损。通过 siRNA 敲除 HeLa 细胞中的 THOC6 会导致细胞凋亡增加。

.0002 BEAULIEU-BOYCOTT-INNES 综合症
THOC6、ARG87TER

Anazi 等人在一名患有 Beaulieu-Boycott-Innes 综合征（BBIS; 613680）的 4 岁沙特男孩中，他是远房表兄弟所生（2016）鉴定了 THOC6 中 c.259C-T 转换（c.259C-T, NM_001142350.2）的纯合性，导致 arg87 到 ter（R87X）取代。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。

Amos 等人对一名来自美国、患有 BBIS 的 18 岁女性进行了研究，她的父母非近亲结婚（2017）鉴定了 THOC6 基因中的复合杂合突变：R87X 和 thr250-to-pro（T250P; 615430.0006）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。

.0003 BEAULIEU-BOYCOTT-INNES 综合征
THOC6、GLN204PRO

Amos 等人对一名伊朗近亲父母所生的 7 岁男孩患有 Beaulieu-Boycott-Innes 综合征（BBIS; 613680）进行了研究（2017）鉴定了 THOC6 基因中 c.611A-C 颠换（c.611A-C, NM_024339.3）的纯合性，导致 gln204-to-pro（Q204P）取代。该变异是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与该家族中的疾病分离，并且不存在于 ExAC 数据库中。蛋白质模型表明该突变破坏了 THOC6 的正常结构和功能。

.0004 BEAULIEU-BOYCOTT-INNES 综合征
THOC6、TYR45TER

Amos 等人对一名非近亲结婚的 6 岁法国男孩患有 Beaulieu-Boycott-Innes 综合征（BBIS; 613680）进行了研究（2017）鉴定了 THOC6 基因中的复合杂合突变：c.135C-A 颠换（c.135C-A, NM_024339.3），导致 tyr45-to-ter（Y45X）取代，以及 c.569G-转变，导致 gly190-to-glu（G190E；615403.0004）取代。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。父母均具有其中一种突变的杂合子，该突变在 ExAC 数据库中出现的频率较低。蛋白质模型表明错义突变中断了 THOC6 的正常结构和功能。

.0005 BEAULIEU-BOYCOTT-INNES 综合症
THOC6、GLY190GLU

讨论 THOC6 基因中的 c.569G-A 转变（c.569G-A，NM_024339.3），导致 gly190-to-glu（G190E）取代，该取代在患有以下疾病的患者中以复合杂合状态发现： Beaulieu-Boycott-Innes 综合征（BBIS; 613680），作者：Amos 等人（2017），参见 615403.0004。

Mattioli 等人在一名患有 BBIS 的女性患者中（2019）鉴定了 THOC6 基因突变的复合杂合性：从她父亲遗传的 G190E 突变，以及从她母亲遗传的包括 3 个氨基酸变化（W100R、V234L、G275D；615403.0009）的罕见单倍型。三重突变体和 G190E 变体都改变了 THOC6 蛋白的生理定位，从正常的核位置改变为异常的胞质定位，以及它与 2 个 THO 亚基 THOC1（606930）和 THOC5（612733）的相互作用。根据大多数使用的程序，预测来自 3 变体单倍型的两个氨基酸变化（W100R 和 G275D）本身是有害的，可能导致单倍型的致病性。 W100R 变体被预测为最具致病性，因为它改变了位于 WD 重复结构域中的色氨酸，而该结构域通常与多蛋白组装和相互作用有关。 W100R 变体是单倍型中唯一影响 THOC6 核定位的 3 个变体之一。

.0006 BEAULIEU-BOYCOTT-INNES 综合征
THOC6、THR250PRO

Amos 等人对一名来自美国、患有 Beaulieu-Boycott-Innes 综合征（BBIS; 613680）的 18 岁女性进行研究，她的父母为非近亲结婚（2017）鉴定了 THOC6 基因中的复合杂合突变：c.748A-C 转换（c.748A-C, NM_024339.3），导致 thr250-to-pro（T250P）取代，以及先前鉴定的 R87X 突变（615403.0002）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。无义突变遗传自未受影响的母亲；无法对父亲进行检测，T250P 突变被推测为父系突变或新生突变。 ExAC数据库中未发现T250P突变，蛋白质模型表明它破坏了THOC6的正常结构和功能。

.0007 BEAULIEU-BOYCOTT-INNES 综合征
THOC6、ARG193TER

Accogli 等人在一名患有 Beaulieu-Boycott-Innes 综合征（BBIS；613680）的意大利女孩中进行了研究（2018）鉴定了 THOC6 基因中的复合杂合突变：外显子 8 中的 c.577C-T 转换（c.577C-T, NM_024339），导致 arg193 到 ter（R193X）取代，遗传自她的母亲，外显子 11 中的 2 bp 缺失（c.792_793delCA; 615403.0008）导致移码和过早终止密码子（Val264ValfsTer48），这是从她父亲那里继承的。这些突变通过三重外显子组测序进行鉴定，并通过桑格测序进行确认。在任何公共数据库中均未发现 R193X 突变。 gnomAD 数据库中 246,156 个等位基因中的 1 个发现了 2 bp 缺失，频率为 0.4062x10（-5）。

.0008 BEAULIEU-BOYCOTT-INNES 综合征
THOC6，2-BP DEL，792CA（rs543984154）

Accogli 等人讨论了在患有 Beaulieu-Boycott-Innes 综合征（BBIS; 613680）的意大利女孩中以复合杂合状态发现的 THOC6 基因中的 2-bp 缺失（c.792_793delCA, NM_024339）（2018），参见 615403.0007。

.0009 BEAULIEU-BOYCOTT-INNES 综合征
THOC6、单倍型、TRP100ARG、VAL234LEU、GLY275ASP

Mattioli 等人在一名患有 Beaulieu-Boycott-Innes 综合征（BBIS; 613680）的男孩中（2019）鉴定了一种罕见单倍型的纯合性，包括由于母本 16 号染色体单亲二体性而导致 THOC6 基因中的 3 个氨基酸变化（W100R、V234L、G275D）。该突变是通过三重外显子组测序发现的。三重突变体改变了 THOC6 蛋白的生理定位，从正常的核定位改变为异常的胞质定位，并改变了它与 2 个 THO 亚基 THOC1（606930）和 THOC5（612733）的相互作用。根据大多数使用的程序，预测其中两个氨基酸变化（W100R 和 G275D）本身是有害的，可能导致单倍型的致病性。 W100R 变体被预测为最具致病性，因为它改变了位于 WD 重复结构域中的色氨酸，而该结构域通常与多蛋白组装和相互作用有关。 W100R 变体是单倍型中唯一影响 THOC6 核定位的 3 个变体之一。 Mattioli 等人报告的另一名患者（2019）是 3 个氨基酸单倍型的复合杂合子和错义突变（G190E; 615403.0005）。