脑小血管疾病 3； BSVD3

有证据表明脑小血管病 3（BSVD3） 是由染色体 19p13 上的 COLGALT1 基因（617531） 的复合杂合突变引起。

▼ 说明

脑小血管病 3（BSVD3） 是一种常染色体隐性遗传疾病，由脑血管脆弱引起，导致颅内出血风险增加。根据颅内出血的时间和位置，所得表型变化很大。一些患者可能在子宫内或婴儿早期发病，随后出现整体发育迟缓、痉挛和脑成像显示的无脑畸形。其他患者可能发育正常或轻度延迟，并突然发生颅内出血，导致急性神经功能恶化（Miyatake 等人的总结，2018）。

有关脑小血管疾病遗传异质性的讨论，请参阅 BSVD1（175780）。

▼ 临床特征

宫武等人（2018） 报道了 2 名无关的小血管疾病患者，其表现各异。第一位患者是一名 12 岁男孩，患有严重的整体发育迟缓、肌张力低下、痉挛性四肢瘫痪和癫痫发作，日常生活需要全面支持。他的智力发育严重受损，认知功能发育商数为 11，语言发育商数为 14。婴儿期的 CT 脑成像显示钙化和侧脑室扩大，随后的 MRI 成像显示左侧脑洞畸形和白质脑病伴轻度萎缩，提示室管膜下出血。宫武等人（2018） 的结论是，严重的发育迟缓是继发于脑血管异常的。另一名患者在婴儿期表现出眼神接触不良，此后出现轻度发育迟缓，在 18 个月时会走路，在 35 个月时会出现两个单词的句子。脑成像最初在 T2 加权图像上显示高信号白质异常，随后出现更广泛的白质脑病和基底神经节微出血。他的智商高达92，能够进入师范学校。 9岁时，他感染了流感病毒，出现严重的神经失代偿，并伴有多发急性颅内出血，最终死亡。

▼ 遗传

Miyatake 等人报道的 BSVD3 在家庭中的遗传模式（2018） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Miyatake 等人在 2 名无关的 BSVD3 患者中（2018） 鉴定了 COLGALT1 基因（617531.0001-617531.0004） 中的复合杂合突变。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。与对照组相比，人 HT1080 细胞中 COLGALT1 基因的敲除导致细胞内和细胞外 COL4A1（120130） 的量显着减少。突变体 COLGALT1 无法在敲除 COLGALT1 的细胞中恢复正常的 COL4A1 产生。转染突变体的细胞中的 COL4A1 显示在细胞质中弥漫分布，颗粒图案显着减少，表明胶原蛋白在内质网腔中异常积累，而不是在参与细胞内转移的分泌囊泡内。