复杂皮质发育不良，伴有其他脑部畸形 10； CDCBM10

有证据表明复杂皮质发育不良伴其他脑畸形 10（CDCBM10） 是由染色体 19p13 上的 APC2 基因（612034） 纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

复杂性皮质发育不良伴其他脑畸形-10（CDCBM10） 是一种常染色体隐性遗传神经发育障碍，其特征是与脑成像异常相关的整体发育严重受损，包括无脑畸形、皮质发育不良、皮质下异位和白质缺乏。这种疾病是由大脑发育过程中神经元迁移缺陷引起的。受影响的个体经常出现癫痫发作、无法行走且无法习得语言（Lee 等人的总结，2019）。

有关 CDCBM 遗传异质性的讨论，请参阅 CDCBM1（614039）。

▼ 临床特征

李等人（2019） 报告了来自 8 个无关家庭的 12 名患者，年龄为 7 个月至 15 ，患有类似的神经发育障碍。患者在出生后的最初几个月或几年内出现严重的整体发育迟缓。八名患者在婴儿期或幼儿期出现肌阵挛和全身性癫痫发作。一些患者出现难治性癫痫发作，而另一些患者则出现可控性癫痫发作。这些患者的脑电图显示全身性癫痫活动； 1例患者出现心律失常。大多数患者有轴性肌张力低下，部分患者有外周肌张力增高或痉挛。发育严重受损：没有患者能够行走，也没有获得语言能力。所有患者的脑成像均显示后部主导到前部梯度的无脑畸形以及脑套增厚。其他更多的异常包括心室扩大、胼胝体薄、后皮质下异位、带状异位和白质缺乏。少数患者有脑干和/或小脑发育不全。对一些患者进行的详细成像显示，枕叶内侧皮质有厚脑回、无脑回和皮质发育不良，并伴有脑回内折叠。李等人（2019） 表明这种疾病的神经影像学特征可能是独特的。这些特征表明皮质发育畸形，可能是由于大脑发育过程中神经元迁移缺陷所致。

▼ 遗传

Lee等人报告的CDCBM10在家庭中的遗传模式（2019） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

在来自 8 个不相关家庭的 12 名 CDCBM10 患者中，Lee 等人（2019） 鉴定了 APC2 基因中的纯合或复合杂合突变（参见，例如 612034.0002-612034.0005）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开；千基因组计划或 gnomAD 数据库中均未发现任何变体。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计所有变体都会导致功能丧失。这些患者是通过协作努力确定的，重点关注已确诊的无脑畸形患者。其中七个家庭是近亲，具有中东血统。

▼ 动物模型

阿尔穆里基等人（2015） 发现 Apc2 缺失小鼠的学习和记忆能力受损，并伴有头部形状异常、心室扩张和胼胝体薄。 Nsd1（606681） 的敲低显着降低了 Apc2 的表达，表明 Apc2 是 Nsd1 的下游效应子。 Nsd1 敲除也会导致大脑神经元迁移受损和分层缺陷，类似于在 Apc2 缺失小鼠中观察到的情况，而 Nsd1 缺失细胞中 Apc2 的表达可以挽救该缺陷。研究结果表明，NSD1 的表达通过诱导 APC2 来控制神经元迁移。

Shintani 等人通过对发育中的小鼠皮质进行免疫染色（2012） 发现 Apc2 基因在有丝分裂后迁移神经元细胞中表达，但在神经胶质细胞中不表达。 Apc2缺失小鼠的皮层、海马体、小脑和嗅球的神经元层压出现严重缺陷，这与定向神经元迁移受损一致。对分离的小脑颗粒细胞进行的体外功能研究显示，用 BDNF（113505） 刺激后，肌节蛋白重组异常，这与 Rac1（602048）、TrkB（600456） 和 Cdc42（116952） 信号减弱有关。研究结果表明，Apc2 是大脑发育过程中迁移神经元前缘响应细胞外引导分子的细胞骨架调节的介质。