神经发育障碍，伴有肌张力减退以及不同程度的智力和行为异常; NEDHIB

有证据表明伴有肌张力低下和可变智力和行为异常（NEDHIB） 的神经发育障碍是由染色体 17p13 上 POLR2A 基因（180660） 的杂合突变引起的。

▼ 说明

伴有肌张力低下和不同程度智力和行为异常的神经发育障碍（NEDHIB） 的特点是早发性肌张力低下、行走迟缓、语言障碍和智力发育受损。其他特征可能包括喂养困难、畸形特征和视觉缺陷。脑成像往往显示髓鞘形成延迟、胼胝体薄和/或脑室扩大。该疾病的严重程度差异很大；初步证据表明，严重程度可能取决于突变类型（Haijes 等人，2019 年总结）。

▼ 临床特征

海杰斯等人（2019） 报告了 11 名无关的患者，年龄从 3 岁到 18 岁不等（患者 2、5、6、7、8、9、11、12、13、14 和 16），患有类似的神经发育障碍，但严重程度差异很大。所有患者都有一定程度的整体发育迟缓，通常与肌张力低下、行走迟缓、言语和语言迟缓、斜视和行为异常有关。一组患者（患者 2、7、9、11 和 14）具有严重的表型，包括婴儿期发作的肌张力低下（表现为婴儿期青蛙姿势）、耐力下降、孤立行走能力差或不存在、以及言语能力差或缺失。许多人有进食困难，如吞咽困难、窒息或胃食管反流； 1 名患者接受管饲。更多的特征包括反复呼吸道感染、睡眠障碍、小头畸形、短头/斜头畸形、斜视、牙齿错位、高腭、距离过远、视力受损、漏斗胸、肌肉萎缩和腹股沟疝。观察到不同的行为异常，例如睡眠不安、自闭症特征、注意力持续时间短和攻击性。两名患者出现癫痫发作。另一组患者（患者 5、6、8、12、13 和 16）的疾病形式较轻。这些特征与第一组中观察到的特征相似，尽管没有那么严重或不存在。例如，只有 2 人在婴儿期有青蛙姿势，1 人有睡眠障碍，1 人视力受损，没有人出现小头畸形、肌肉萎缩、停滞发作或癫痫发作。这些患者中的大多数在生命的最初几年就实现了孤立行走，尽管言语迟缓很常见，但他们能够进行交流。两组中几乎所有患者都有脑成像异常，最常见的是髓鞘形成延迟，但也有胼胝体薄、小脑萎缩和脑室扩大。

▼ 遗传

Haijes 等人在 NEDHIB 患者中发现了 POLR2A 基因的杂合突变（2019）从头开始。

▼ 分子遗传学

Haijes 等人在 11 名患有 NEDHIB 神经发育障碍的无关个体中进行了研究（2019） 鉴定了 POLR2A 基因的从头杂合突变（参见，例如 180660.0001-180660.0005）。通过 GeneMatcher 计划确定患者，并通过全外显子组或全基因组研究鉴定突变。作者结合评估和技术，将这 11 种突变归类为“可能致病”。对酵母和 HeLa 细胞中一些相应突变的体外研究显示出不同的结果，其中大多数导致生长不良和/或细胞活力降低，表明存在致病作用。大多数错义突变集中在催化位点周围，但不干扰 Pol II 复合物的形成；这些发现表明错义变异具有显性负效应。相反，无义突变、移码突变或框内缺失突变预计会产生功能丧失效应，导致单倍体不足。一般来说，与具有功能丧失突变的患者相比，具有错义变异的患者具有更严重的表型。海杰斯等人（2019）表明，错义突变导致的 pol II 功能障碍物种的存在比功能丧失突变导致的 pol II 可用性降低更有害。作者推测，异常的 pol II 酶可能能够在转录起始位点正确组装，但可能会损害新生 RNA 的后续延伸，导致错误率增加和释放动力学异常。海杰斯等人（2019） 还鉴定了另外 5 名具有与新杂合 POLR2A 变异相关的重叠表型的患者；然而，这些变异被归类为“可能致病”（4 例）或未知（1 例）。