细胞色素 c 氧化酶，亚基 6A2; COX6A2

细胞色素 c 氧化酶，亚基 VIa，多肽 2

HGNC 批准的基因符号：COX6A2

细胞遗传学位置：16p11.2 基因组坐标（GRCh38）：16:31,427,731-31,428,360（来自 NCBI）

▼ 说明

COX6A2 基因编码 COX6A 的同工型，COX6A 是线粒体复合物 IV（COX）的结构亚基，被认为在 COX 酶的组装和稳定中发挥作用。 COX6A2 在骨骼肌和心肌中表达，而另一种亚型 COX6A1（602072）则普遍表达（Inoue 等人的总结，2019）。

▼ 克隆与表达

巴赫曼等人（1997）从富含 16 号染色体的基因组文库中克隆了细胞色素氧化酶亚基 6a 的心脏和横纹肌特异性亚型的人类基因。他们报告说，该基因编码 97 个氨基酸的多肽，包括 12 个氨基酸的前序列。该基因被他们标记为 COX6AH，由 3 个外显子组成，横跨约 1 kb 的基因组 DNA。巴赫曼等人（1997）在该基因的启动子区域鉴定了几个转录因子结合位点，并指出 COX6AH 的 5 引物侧翼区域在人类、牛和啮齿动物中高度保守。

施勒夫等人（1988）克隆大鼠 Cox6a1（602072）和 Cox6a2。大鼠组织Northern印迹分析显示，Cox6a2仅在心脏和骨骼肌中表达，而Cox6a1在肝、肾、脑和心脏中表达，在肌肉中表达较弱。

Quintens 等人使用蛋白质印迹分析（2013）表明Cox6a2蛋白在小鼠心脏和膈肌中表达，在比目鱼肌和腓肠肌中表达较低。

井上等人（2019）发现 COX6A2 基因在人类骨骼和心肌中表达，但在其他组织中不表达。

▼ 测绘

Bachman 等人使用人类/啮齿动物绘图面板（1997）将人类 COX6AH 基因定位到 16 号染色体。小鼠在 7 号远端染色体 D7Mit8 和 D7Mit13 之间的定位预测了人类基因在 16p11-p12 区域的位置。

▼ 分子遗传学

Inoue 等人在 2 名不相关的日本患者中发现了肌肉特异性线粒体复合物 IV 缺陷核型 18（MC4DN18；619062）（2019）鉴定了 COX6A2 基因中的纯合或复合杂合错义突变（S39R，602009.0001 和 C43R，602009.0002）。通过全外显子组测序发现并通过桑格测序证实的这两种突变都发生在跨膜结构域中高度保守的残基处。患者骨骼肌活检显示 COX6A2 蛋白水平降低、线粒体复合物 IV 活性特异性缺乏以及复合物 IV 组装受损。将突变转染到 HeLa 细胞中表明，与野生型相比，突变蛋白不稳定。对 Cox6a2 缺失小鼠的骨骼肌进行分析，发现其骨骼和心肌功能受损，与对照组相比，复合物 IV 活性和组装显着降低，类似于在人类患者组织中观察到的变化。

▼ 动物模型

昆滕斯等人（2013）发现小鼠体内 Cox6a2 的缺失会导致复合物 IV 活性中度丧失，并增加骨骼肌中活性氧的产生。 Cox6a2 -/- 小鼠体形苗条，可以抵抗高脂肪饮食引起的肥胖。他们的葡萄糖耐量和胰岛素敏感性增加，这与 Ampk 磷酸化和组成型激活的增加有关（参见 602739）。热量测量显示，低效的能量代谢、增加的能量消耗和适应性产热使突变小鼠体重减轻得更快，但使它们对饥饿的耐受性较差。 Ucp1（113730）和 Ucp2（601693）的表达在 Cox6a2 -/- 肌肉、心脏和脂肪组织中升高，并且随着线粒体大小的增加，Cox6a2 -/- 骨骼肌纤维转变为更慢、更具氧化性的表型。由于产生足够量 ATP 的补偿机制，Cox6a2 -/- 小鼠的肌肉比野生型小鼠更能抵抗疲劳。

▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：

.0001 线粒体复合体 IV 缺陷，核型 18
COX6A2、SER39ARG

Inoue 等人在一名患有线粒体复合物 IV 缺陷核型 18（MC4DN18; 619062）的日本男孩（P1）中（2019）鉴定了 COX6A2 基因中的纯合 c.117C-A 颠换（c.117C-A, NM_005205），导致 Ser39 到 arg（S39R）的取代。一名具有相似表型的无关日本患者（P2）被发现是 S39R 和 c.127T-C 转换的复合杂合子，导致 cys43 到 arg（C43R; 602009.0002）的取代。两种突变都发生在跨膜结构域中高度保守的残基处。这些突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在 dbSNP、1000 基因组计划或 ExAC 数据库中未发现。患者骨骼肌活检显示 COX6A2 蛋白水平降低、线粒体复合物 IV 活性特异性缺乏以及复合物 IV 组装受损。将突变转染到 HeLa 细胞中表明，与野生型相比，突变蛋白不稳定。

.0002 线粒体复合体 IV 缺陷，核型 18
COX6A2、CYS43ARG

讨论 COX6A2 基因中的 c.127T-C 转变（c.127T-C，NM_005205），导致 cys43 到 arg（C43R）取代，该取代在患者的复合杂合状态中发现（P2） Inoue 等人患有线粒体复合物 IV 缺陷核型 18（MC4DN18; 619062）（2019），参见 602009.0001。