SALVADOR家族，WW 域包含蛋白 1; SAV1

SALVADOR，果蝇，同源物； SAV
含 WW 结构域的蛋白质，45-KD； WW45

HGNC 批准的基因符号：SAV1

细胞遗传学位置：14q22.1 基因组坐标（GRCh38）：14:50,633,580-50,668,306（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

通过使用线虫和果蝇含有 WW 结构域的蛋白质序列作为诱饵搜索 EST 数据库，然后使用人心脏 cDNA 文库进行 5-prime 和 3-prime RACE，Valverde（2000） 获得了编码 WW45 的全长 cDNA。推导的 383 个氨基酸蛋白质的预测分子量约为 45 kD。它包含 2 个 WW 结构域、一个富含脯氨酸和谷氨酰胺的区域、一个卷曲螺旋区域，以及一个核定位信号和 2 个内质网保留信号。小鼠 Ww45 cDNA 具有不同的 3 引物非翻译区，并编码与人 WW45 具有 93% 同一性的蛋白质。 Northern blot 和 RT-PCR 分析表明，人和小鼠 WW45 转录本（分别为 1.2 和 2.7 kb）在成体组织中普遍表达。在人类中，最高表达在胰腺中，而在小鼠中，最高表达在睾丸中。对整个小鼠胚胎的 Northern 印迹分析表明，Ww45 的胚胎表达首先发生在交配后 7 天。表达水平在第 11 天显着下降，并在第 15 天和第 17 天保持较低水平，表明 WW45 表达受到发育调节。因此，发现人WW45的表达在胎儿心脏中高于成人心脏中。

▼ 测绘

通过辐射杂交分析，Valverde（2000） 将 WW45 基因定位到染色体 14q13-q23。

▼ 基因功能

哺乳动物核心 Hippo 信号传导组件包括 Ste20 家族激酶 Mst1（604965） 和 Mst2（605030），它们与果蝇 Hippo 同源。为了确定河马信号是否控制哺乳动物心脏的大小，Heallen 等人（2011） 使发育中的小鼠心脏中的 Hippo 通路成分（例如 SAV）失活。河马缺陷胚胎的心脏过度生长，心肌细胞增殖加快。基因表达谱和染色质免疫沉淀显示，Hippo 信号传导对 Wnt（参见 606359）靶基因的子集产生负调节。遗传相互作用研究表明，β-连环蛋白（116806） 杂合性抑制了 Hippo 心肌细胞过度生长表型。此外，Hippo 效应子 Yap（606608） 与 Sox2（184429） 和 Snai2（602150） 基因上的 β-连环蛋白相互作用。海伦等人（2011） 得出的结论是，他们的数据揭示了 Hippo 和 Wnt 信号之间的核相互作用，限制心肌细胞增殖并控制心脏大小。

利奇等人（2017） 表明，在心肌梗塞后患有缺血性心力衰竭的小鼠心脏中，Hippo 通路成分 Salvador（Salv） 的缺失会诱导修复性遗传程序，与对照组相比，疤痕边缘血管分布增加，纤维化减少，泵血功能恢复。 Leach 等人使用翻译核糖体亲和纯化（TRAP）（2017） 分离出心肌细胞特异性翻译 mRNA。 Hippo 缺陷型心肌细胞的增殖基因和应激反应基因的表达增加，例如线粒体质量控制基因 Park2（602544）。遗传学研究表明 Park2 对于心脏修复至关重要，这表明心肌再生需要线粒体质量控制。使用编码 Salv 短发夹 RNA（shRNA） 的病毒进行基因治疗，在梗塞时或心肌梗塞后缺血性心力衰竭后进行基因治疗可改善心脏功能。利奇等人（2017） 得出的结论是，他们的研究结果表明，衰竭的心脏具有迄今为止未被认识到的修复能力，涉及的不仅仅是心肌细胞的更新。

▼ 分子遗传学

在筛选导致组织过度生长的果蝇突变时，Tapon 等人（2002） 鉴定出萨尔瓦多（sav），这是一种促进细胞周期退出和细胞死亡的基因。在突变细胞中发现细胞周期蛋白 E（123837） 和细胞凋亡抑制剂 1（Diap1） 水平升高，导致细胞周期退出延迟和细胞凋亡受损。 Salvador 包含 2 个 WW 结构域，并与 Warts（或 Lats；参见 603473）蛋白激酶结合。因为 WW45 是萨尔瓦多的人类直系同源物，Tapon 等人（2002） 对一组 52 个肿瘤来源的细胞系（代表广泛的组织类型）中的整个 WW45 编码区进行了测序。一种结肠癌细胞系 HCT15 在核苷酸 554 处具有杂合 C 至 A 突变，导致 asp185 替换为 ala。该突变在 185 个基于群体的对照（370 条染色体）中不存在，表明它不是常见的多态性。作者指出，HCT15 在错配修复基因 MSH6（600678） 中携带突变，这似乎增加了其他基因中点突变的频率。两种肾癌细胞系 ACHN 和 786-O 存在涉及 WW45 的缺失。正常等位基因不存在于任一细胞系中，表明这些细胞系对于缺失来说是纯合的或半合的。在两种细胞系中，通过 RT-PCR 均无法检测到 WW45 转录物，并且使用源自该基因 3-prime 部分的探针进行的 Southern 印迹表明，该基因的这一部分在两种细胞系中均不存在。在细胞系 786-O 中，基因组 DNA 的 PCR 分析表明存在约 157 kb 的缺失，WW45 的外显子 2 和 3 之间存在 5-prime 断点。 ACHN 中大约 138 kb 的缺失涵盖了整个基因。这 2 个缺失之间的共同重叠区域仅为 21 kb，包含 WW45 的外显子 3 至 5。在此 21 kb 间隔内未鉴定出其他转录单位。