C1GALT1 特异性伴侣 1； C1GALT1C1

核心 1 β-3-半乳糖基转移酶特异性分子伴侣
COSMC
C1GALT2

HGNC 批准的基因符号：C1GALT1C1

细胞遗传学位置：Xq24 基因组坐标（GRCh38）：X:120,625,674-120,630,054（来自 NCBI）

▼ 说明

C1GALT1C1 是活性 T 合酶（CIGALT1; 610555）表达所需的分子伴侣，这是唯一一种半乳糖基化 Tn 抗原（GalNAc-α-1-ser/thr-R）以形成 core-1 O-聚糖 T 的酶粘蛋白型 O-聚糖生物合成过程中的抗原（Gal-β-1-3-GalNAc-α-1-ser/thr）（Wang et al., 2010）。

▼ 克隆与表达

通过以 C1GALT1（610555）序列作为查询的数据库分析，Kudo 等人（2002）鉴定了 C1GALT1C1，随后通过 RT-PCR 和筛选 Colo205 cDNA 文库克隆了全长 C1GALT1C1 cDNA。 C1GALT1C1 编码推导的 318 个氨基酸的 II 型膜蛋白，包含 10 个残基的胞质尾、一个跨膜结构域和一个 288 个残基的催化结构域。 C1GALT1C1 和 C1GALT1 在催化结构域中共有 7 个半胱氨酸残基的保守性，尽管该结构域内的总体氨基酸同源性仅为 26%。定量RT-PCR分析显示C1GALT1C1表达无处不在，在唾液腺、肾脏、胃、小肠和睾丸中表达丰富。

在对 C1GALT1 进行肽测序时，Ju 和 Cummings（2002）鉴定了一种相关蛋白，经序列分析和克隆鉴定为 C1GALT1C1。 Ju 和 Cummings（2002）报道 C1GALT1C1 含有 N-糖基化序列，并且 C1GALT1C1 的成熟形式保留了 N 末端蛋氨酸残基。

▼ 基因功能

Kudo 等人使用稳定转染 C1GALT1C1 的人结直肠细胞系（LSC 细胞）（2002）证明 C1GALT1C1 含有 β-1,3-半乳糖基转移酶活性。对 LSC 和 Jurkat 细胞（这两种细胞均缺乏核心 1 合酶活性）中 C1GALT1C1 的 RT-PCR 产物进行测序表明，C1GALT1C1 的 ORF 在这两种细胞系中均发生突变，导致 C1GALT1C1 蛋白被截短。

Ju 和 Cummings（2002）通过对昆虫细胞进行转染测定表明，C1GALT1C1 的共表达是 C1GALT1 功能所必需的。 293T 细胞的转染测定表明，活性 C1GALT1 的过表达也需要 C1GALT1C1 的过表达。 His 标记的重组 C1GALT1C1 的镍亲和结合证明 C1GALT1C1 直接与 C1GALT1 结合。对转染的 Jurkat 细胞的检测表明，Jurkat 细胞中的内源性 C1GALT1 突变得到 C1GALT1C1 的补充，恢复了 C1GALT1 功能和核心 1 O-聚糖的生物合成，并产生活性、可溶性和分泌性 C1GALT1 蛋白。

▼ 基因结构

工藤等人（2002）证明 C1GALT1C1 至少包含 2 个外显子，ORF 完全包含在外显子 2 内。

▼ 分子遗传学

Ju 和 Cummings（2005）表明 Tn 多聚凝集综合征（TNPS; 300622）与 COSMC 的体细胞突变相关，COSMC 编码 T 合酶正确折叠所需的分子伴侣，从而发挥 T 合酶的全部活性（C1GALT1; 610555）。一名 TNPS 个体被发现在全血细胞中的 COSMC 基因密码子 68（300611.0001）处携带 arg-to-ter 突变，在第 131 位（300611.0002）携带 asp-to-glu 突变。在第二个个体中，在密码子 152（300611.0003）处发现了 lys-to-glu 突变。在代表 33 个等位基因的 25 名健康捐赠者中未发现这些突变。 Ju和Cummings（2005）在表达实验中表明，COSMC中的这些突变导致其失去伴侣功能，从而导致T合酶失活并在所有谱系的血细胞上表达自身免疫性Tn抗原。

克鲁等人（2008）在 2 名无关的 Tn 多聚凝集综合征患者中发现了 C1GALT1C1 基因（300611.0004-300611.0005）中的 2 种不同的体细胞突变。 Jurkat T 淋巴细胞中突变的表达导致细胞表达 Tn 抗原，表明 C1GALT1C1 功能丧失。

席廷格等人（2006）发现伴侣基因 Cosmc 中的体细胞突变消除了糖基转移酶的功能，破坏了 O-聚糖核心 1 的合成，并产生了由单糖和特定野生型蛋白质序列组成的肿瘤特异性糖肽新表位。该表位诱导产生具有抗肿瘤活性的高亲和力、高特异性、同系单克隆抗体。席廷格等人（2006）的结论是，现有的肿瘤特异性抗原生成范例（从突变基因到突变蛋白再到肿瘤抗原）必须扩展，以包括通过野生型蛋白的肿瘤特异性翻译后修饰产生的抗原。

▼ 测绘

通过序列分析，Kudo 等人（2002）将 C1GALT1C1 基因定位到染色体 Xq23。

▼ 动物模型

王等人（2010）发现小鼠 Cosmc 基因的消融会导致胚胎死亡，并导致所有组织中许多不同糖蛋白表达 Tn 抗原。 Cosmc缺失胚胎最明显的表型是脑和脊髓出血。 Cosmc 的缺失与 T 合酶活性的缺失相关，但其他糖基转移酶，尤其是 N-糖基化途径中的酶，不受影响。组织或器官中部分细胞 Cosmc 缺失的马赛克小鼠表现出不同的存活率，具有一系列与 T 合酶损失和 Tn 表达相关的表型。王等人（2010）得出结论，Cosmc 是一种关键且特异的 T-合酶伴侣。

▼ 等位基因变异体（5 个精选示例）：

.0001 TN 多凝综合征，躯体
C1GALT1C1，ARG68TER

Ju 和 Cummings（2005）在一名患有 Tn 多聚凝集综合征的男性（300622）中发现了 COSMC 基因中的体细胞 202T-A 颠换，导致密码子 68（R6X）处出现 arg-to-ter 突变。在该患者的 14 个 COSMC 克隆中有 6 个中发现了这种突变。

.0002 TN 多凝综合征，躯体
C1GALT1C1，ASP131GLU

在患有 Tn 多聚凝集综合征的男性（300622）中，Ju 和 Cummings（2005）在 COSMC 基因中发现了体细胞 393C-T 转变，导致密码子 131（D131E）处的 glu 取代了 asp。该患者还携带错义替换（300611.0003）。在来自该患者的 14 个 COSMC 克隆中的 14 个中发现了这种突变。

.0003 TN 多凝综合征，躯体
C1GALT1C1、GLU152LYS

在一名患有 Tn 多聚凝集综合征的男性患者（300622）中，Ju 和 Cummings（2005）在核苷酸 454 处发现了体细胞 G 到 A 的转变，导致密码子 152（E152K）处的 glu 到 lys 取代。该患者还携带提前终止突变（300611.0002）。在患者的 8 个 COSMC 克隆中的 6 个中发现了这种突变。

.0004 TN 多凝综合征，躯体
C1GALT1C1、SER193PRO

在 Tn 多聚凝集综合征（300622）患者的血液样本中，Crew 等人（2008）在 C1GALT1C1 基因的外显子 3 中发现了体细胞 577T-C 转变，导致了 ser193 到 pro（S193P）的取代。 Jurkat T 淋巴细胞中突变的表达导致细胞表达 Tn 抗原，表明 C1GALT1C1 功能丧失。

.0005 TN 多凝综合征，躯体
C1GALT1C1，MET1ILE

在 Tn 多聚凝集综合征（300622）患者的血液样本中，Crew 等人（2008）在 C1GALT1C1 基因的外显子 3 中发现了体细胞 3G-C 颠换，导致 met1 到 ile（M1I）取代，预计会去除翻译起始密码子并丢失前 12 个氨基酸。 Jurkat T 淋巴细胞中突变的表达导致细胞表达 Tn 抗原，表明 C1GALT1C1 功能丧失。