肌醇 1,4,5-三磷酸受体，2 型； ITPR2

HGNC 批准的基因符号：ITPR2

细胞遗传学位置：12p11.23 基因组坐标（GRCh38）：12:26,335,352-26,833,194（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

山本日野等人（1994）克隆了编码人类2型和3型肌醇1,4,5-三磷酸受体的cDNA。确定了两种受体的完整核苷酸序列。人类 2 型（ITPR​​2） 和 3 型（ITPR​​3; 147267） 受体的长度分别为 2,710 个氨基酸和 2,671 个氨基酸，具有显着的序列同源性和结构相似性，包括 C 末端附近的 6 个跨膜区域。山本日野等人（1994） 发现 3 型受体存在于所有测试的造血细胞和淋巴瘤细胞系中，而 2 型受体仅在特定细胞类型中表达。

▼ 测绘

通过同位素原位杂交，Yamamoto-Hino 等人（1994） 将 ITPR2 和 ITPR3 基因分别定位到染色体 12p11 和 6p21。

▼ 基因功能

魏等人（2009） 可视化高钙微域（“钙闪烁”）及其在迁移的人胚胎肺成纤维细胞中的模式激活。钙闪烁活性通过 TRPM7（600692）（瞬态受体电位超家族的拉伸激活钙渗透通道）和趋化信号转导（通过 2 型肌醇-1,4,5）与膜张力双重耦合-三磷酸受体。有趣的是，钙闪烁在迁移细胞的前片层最活跃，表现出与整体钙梯度相反的 4:1 前后极化。当暴露于与细胞运动垂直的血小板衍生生长因子（参见 173430）梯度时，不对称的钙闪烁活动在整个板层上发展并促进迁移成纤维细胞的转动。魏等人（2009） 得出的结论是，他们的发现表明钙微域的精致时空组织如何能够协调复杂的细胞过程，例如细胞迁移。

王等人（2012） 在小鼠中表明，胰高血糖素通过动员细胞内钙储备并激活钙/钙调蛋白依赖性丝/苏氨酸磷酸酶钙调磷酸酶（PPP3CA；114105） 来刺激肝细胞中的 CRTC2（608972） 去磷酸化。胰高血糖素通过 PKA 介导的肌醇 1,4,5-三磷酸受体（InsP3Rs） 磷酸化（ITPR1, 147265; ITPR2; ITPR3, 147267）增加胞质钙浓度，这与 CRTC2 相关。激活后，InsP3Rs 通过促进钙调神经磷酸酶介导的 CRTC2 去磷酸化来增强糖异生基因表达。在进食期间，胰岛素信号传导的增加通过 AKT（164730） 介导的 InsP3R 失活降低了 CRTC2 活性。糖尿病中 InsP3R 活性增加，导致糖异生程序上调。由于 InsP3R 和钙调神经磷酸酶的肝脏下调改善了胰岛素抵抗中的循环葡萄糖水平，这些结果证明了 InsP3R 水平上的 cAMP 和钙途径之间的相互作用如何在禁食条件下和糖尿病中调节肝脏葡萄糖的产生。

▼ 分子遗传学

通过对一个患有孤立性无汗症和形态正常的小汗腺的巴基斯坦近亲家庭进行全基因组测序（ANHD；106190），Klar 等人（2014） 鉴定了 ITPR2 基因中的纯合错义突变（G2498S; 600144.0001）。这种突变发生在高度保守的残基上，在 200 条瑞典和 200 条巴基斯坦对照染色体、850 个内部外显子组或外显子组变异服务器数据库中均未发现。

▼ 动物模型

二木等人（2005） 通过有针对性的破坏产生了缺乏 ITPR2 或 ITPR3 或两者的小鼠。单基因突变体是可行的，并且至少在出生后几个月内没有表现出明显的外观异常。缺乏这两种 ITPR 的突变小鼠在胚胎期也能存活。出生时，双突变体与非纯合同窝小鼠无法区分，但双突变体出生后体重增加较少。断奶期结束后，即出生后第 20 天左右，双敲除小鼠体重开始下降，并在第四周龄时死亡。双突变体不吃干食物，但在出生后第 20 天开始喂食湿糊状食物时，它们消耗了这种类型的食物并在此后存活下来。尽管消耗相同数量的食物，双突变体的体重增加仍然小于非双突变体的同窝小鼠。二木等人（2005）发现这​​些双突变体具有外分泌功能障碍，导致营养物质消化困难。双突变体中唾液腺和胰腺的腺泡细胞中的钙信号传导严重受损，将分泌缺陷归因于细胞内钙释放的缺乏。尽管热量摄入正常，双突变体却血糖低且瘦。二木等人（2005） 得出的结论是，这些结果表明 ITPR2 和 ITPR3 是能量代谢和动物生长的外分泌生理学中的关键分子。

通过分析 Itpr2 缺失小鼠爪子的小汗腺，Klar 等人（2014） 观察到毛果芸香碱反应性汗腺数量减少了 3 倍。与野生型小鼠相比，这些小鼠的汗腺在乙酰胆碱刺激后显示出 Ca（2+） 反应显着降低。与人类无汗表型相反，Itpr2缺失的小鼠保留了一些残留的汗液产生。克拉尔等人（2014） 认为这种表型差异可能是由于人类和小鼠之间 3 种 ITPR 同工型的表达差异以及用于激发 Itpr2 缺失小鼠出汗的不同刺激所致。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：

.0001 无汗症，孤立性，汗腺正常（1 个家族）
ITPR2、GLY2498SER

通过对一个患有孤立性无汗症和形态正常汗腺的巴基斯坦近亲家庭进行全基因组测序（ANHD；106190），Klar 等人（2014） 在 ITPR2 基因中鉴定出纯合 c.7492G-A 转换（c.7492G-A, NM_002223.2），导致在所有 5 个受影响的基因中高度保守的残基处发生 gly2498 到 Ser（G2498S） 取代家庭成员。该突变在 3 名父母和 2 名健康同胞中以杂合状态被发现；另一位家长和另一位同胞无法参加检测。在 200 条瑞典和 200 条巴基斯坦对照染色体、850 个内部外显子组或外显子组变异服务器数据库中均未发现该突变。克拉尔等人（2014） 在缺乏内源性 ITPR 基因的鸡 B 淋巴细胞中表达 G2498S 突变。尽管Ca（2+） 储存与表达野生型ITPR2 的对照细胞相似，但表达突变的细胞在刺激后表现出Ca（2+） 反应完全丧失。结果表明，汗腺透明细胞中 ITPR2 释放的细胞内 Ca（2+） 对于小汗腺汗液的产生很重要，而 G2498S 突变会导致功能丧失。