β 位淀粉样蛋白 β A4 前体蛋白裂解酶 2； BACE2

测试版应用裂解酶 2
天冬氨酸样蛋白酶，56-KD； ALP56
唐氏综合症区域天冬氨酸蛋白酶； DRAP

HGNC 批准的基因符号：BACE2

细胞遗传学位置：21q22.2-q22.3 基因组坐标（GRCh38）：21:41,168,160-41,282,530（来自 NCBI）

▼ 说明

39 至 43 个氨基酸的淀粉样β 肽在大脑中沉积是阿尔茨海默病（AD; 104300） 的标志，阿尔茨海默病是唐氏综合症（190685） 患者 30 岁后的常见并发症。 β 淀粉样蛋白是通过 N 端和 C 端的 β 分泌酶和 γ 分泌酶分别对淀粉样蛋白前体蛋白（APP；104760） 进行蛋白水解加工而产生。 BACE1（604252） 和 BACE2 具有 β-分泌酶活性。 Presenilin-1（104311） 参与 γ 分泌酶活性。

▼ 克隆与表达

Xin 等人通过对低转移性和高转移性乳腺癌细胞系进行差异显示 RT-PCR，然后筛选骨髓基质细胞 cDNA 文库（2000）获得了编码 BACE2 的 cDNA，他们将其命名为 ALP56。该蛋白由 518 个氨基酸组成，具有 2 个胃蛋白酶样活性中心、一个信号序列、一个前肽和一个包含跨膜结构域的长 C 端延伸。 Northern 印迹分析检测到注射到 SCID 小鼠的转移性肿瘤中的 2.5-和 2.0-kb 转录本（参见例如 601457）。原位杂交分析表明在乳腺癌、结肠癌和前列腺癌活检以及正常前列腺中高表达。正常组织的 Northern 印迹分析揭示了前列腺、胰腺和胎盘中的表达。进一步暴露检测到除脑和淋巴细胞外的所有测试组织中的表达。蛋白质印迹分析显示 60 kD 蛋白质的表达以及 17 和 14 kD 的明显自切产物。

Acquati 等人通过从 21q22.3 唐氏综合症关键区域的基因组 YAC 中选择 cDNA（2000） 鉴定了编码 BACE2 的 cDNA，他们最初将其命名为 DRAP。 Northern 印迹分析在大多数测试组织中检测到大约 2.2-和 2.7-kb 转录物，其中在心脏、胰腺、前列腺和胎盘中表达最高。 BACE2 有 2 个潜在的 N 连接糖基化位点，与 BACE1 具有 45% 的同一性和 71% 的同源性。 SDS-PAGE分析表明，BACE2在糖苷酶处理前表达为60-kD蛋白，在糖苷酶处理后表达为56-kD蛋白。

索兰斯等人（2000） 确定 BACE2 可以通过分别跳过外显子 8 或外显子 7 编码 396 或 468 个氨基酸的剪接变体。 RNA斑点印迹分析显示广泛表达，特别是在几个中枢神经系统亚区域。

贝内特等人（2000） 注意到 BACE1 和 BACE2 中 6 个管腔半胱氨酸残基的保守性，这两种酶都是 1 型跨膜天冬氨酸蛋白酶。 Northern 印迹分析显示，2.0-和 2.6-kb BACE2 转录本在大多数胎儿和成人组织中表达较低，而在成人结肠、肾脏、胰腺、胎盘、前列腺、胃和气管中表达较高。在大脑中也检测到低水平，在髓质和脊髓中表达较高。对大鼠大脑的原位杂交分析发现，与 BACE1 表达相比，BACE2 表达水平较低。贝内特等人（2000） 得出结论，BACE2 表达模式与 β-分泌酶的表达模式不一致。

埃赫哈特等人（2002） 发现荧光标记的 BACE2 在转染哺乳动物肾细胞后主要定位于高尔基体后结构和细胞表面。

▼ 基因功能

埃赫哈特等人（2002） 发现 BACE2 在共转染小鼠神经母细胞瘤细胞后具有针对 APP 的 β 分泌酶活性，但过度表达导致淀粉样蛋白 β 分泌减少。

▼ 基因结构

通过基因组序列分析，Solans 等人（2000） 确定 BACE2 基因包含 9 个外显子，跨度至少 108 kb。

▼ 测绘

Saunders 等人通过使用 BACE1 序列搜索 EST 数据库并识别映射序列（1999） 鉴定了编码 BACE2 的 cDNA 并将该基因定位到 21q22.2-q22.3。使用 FISH，Acquati 等人（2000） 证实 BACE2 定位于唐氏综合症关键区域内的 21q22.3。

▼ 动物模型

多明格斯等人（2005） 发现 Bace2 缺失小鼠健康且具有生育能力，没有表现出任何异常。同时缺乏 Bace1 和 Bace2 的小鼠的产后死亡率高于仅缺乏 Bace1 的小鼠，并且存活的双敲除小鼠比对照同窝小鼠要小。 Bace1缺陷的神经胶质细胞（而非神经元）分泌可测量水平的β淀粉样蛋白，而在双敲除的神经胶质细胞中，β淀粉样蛋白的水平降低至不可检测的水平。多明格斯等人（2005） 得出结论，Bace2 有助于神经胶质细胞中β-淀粉样蛋白的产生。