Poirier-Bienvenu 神经发育综合征; POBINDS

有证据表明 Poirier-Bienvenu 神经发育综合征（POBINDS） 是由染色体 6p21 上的 CSNK2B 基因（115441） 杂合突变引起。

▼ 说明

Poirier-Bienvenu 神经发育综合征（POBINDS） 是一种神经系统疾病，大多数情况下以早发性癫痫发作和不同程度的智力发育（ID） 受损为特征。神经系统损伤的严重程度差异很大：一些患者可能出现难治性癫痫发作，卧床不起，无法言语，而另一些患者可能出现治疗反应性癫痫发作，并实现正常的精神运动发育（Li 等人的总结，2019）。

▼ 临床特征

普瓦里尔等人（2017） 报告了 2 名无关的男性患者，年龄分别为 10 岁和 19 ，患有 POBINDS。两人都有轻微的早期发育迟缓，伴有行走迟缓和行走困难，以及学习困难和严重的言语迟缓。一名患者有注意力缺陷和自闭症特征，但没有癫痫发作。另一名患者在 18 个月大时出现难治性肌阵挛性癫痫；脑电图显示普遍的尖峰/波放电和减慢的背景活动。两名患者在青春期前后都出现了不同的畸形特征，包括下颌前突、张嘴、舌头突出、眉毛浓密、人中扁平、牙齿异常、斜视和嘴角下垂。没有癫痫发作的患者的脑成像正常，但癫痫发作的患者显示白质高信号。

坂口等人（2017） 报道了一名 21 个月大的日本男孩患有 POBINDS。他在婴儿早期就出现轻度发育迟缓和每日肌阵挛。 10 个月大时，他出现了复杂的部分性癫痫发作。脑电图与肌阵挛的皮质起源一致；脑成像正常。他能够说几句话并自己行走，但智力发育受到损害。

中岛等人（2019） 报道了两名来自马来西亚（患者 3）和日本（患者 4）的无亲属关系的儿童患有严重的 POBINDS。两者均在出生后 2 个月内出现难治性癫痫发作，包括局灶性、局灶性演变为全身强直阵挛，以及 1 名患者演变为癫痫性脑病。两名患者在 15 岁和 7 岁时，整体发育都受到严重损害：他们卧床不起，无法说话，也无法坐起来。脑部影像显示 1 名患者出现小脑萎缩，另一名患者出现巨大小脑延髓池。

李等人（2019） 报道了 9 名无亲属关系的中国儿童，年龄从 6 个月到 6 岁不等，患有 POBINDS。所有患儿均在 12 个月龄前出现全身强直阵挛性癫痫发作，其中 8 例在 6 个月龄前发病。一名患者还患有肌阵挛。 5 名患者脑电图正常，7 名患者脑成像正常，而 2 名患者在影像学上分别显示非特异性髓鞘形成不良和蛛网膜下腔扩大。 4 名患者在单一疗法后不再癫痫发作，3 名患者在接受多种疗法后不再癫痫发作。受影响最严重的患者（患者 1）是一名 6 岁男孩，他的智力严重受损，无法行走，并且缺乏语言能力。他患有难治性肌阵挛和全身性癫痫，脑电图显示多个尖峰。相比之下，4 名患者患有轻度智力障碍，1 名患有中度智力障碍，7 名无癫痫发作的患者中有 3 名智力正常，并获得了正常的发育里程碑。研究结果表明，即使癫痫发作得到了很好的控制，智力发育受损也是这种疾病的常见表现。

▼ 遗传

Poirier 等人在 POBINDS 患者中发现了 CSNK2B 基因的杂合突变（2017）和中岛等人（2019）从头开始。

▼ 分子遗传学

Poirier 等人在 2 名无关的 POBINDS 患者中（2017） 鉴定了 CSNK2B 基因中的从头杂合剪接位点突变（115441.0001 和 115441.0002）。这些突变是通过基于三重奏的全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，在千人基因组计划或 ExAC 数据库中没有发现。对患者细胞的分析显示，与对照组相比，mRNA 水平降低，RT-PCR 显示突变导致外显子跳跃和过早终止，这与单倍体不足和功能丧失一致。然而，作者指出，突变可能会诱导异常截短蛋白的产生。普瓦里尔等人（2017） 假设这些突变可能导致异常的多巴胺信号传导。

Sakaguchi 等人在一名 21 个月大的日本男孩中发现了 POBINDS（2017） 在 CSNK2B 基因（115441.0003） 中发现了一个从头杂合移码突变。该突变是通过基于三重奏的全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。没有进行该变异的功能研究和患者细胞的研究，但预计该变异会导致单倍体不足。

Nakashima 等人在一名患有 POBINDS 的 15 岁马来西亚女孩（患者 3）中进行了研究（2019） 在 CSNK2B 基因（115441.0004） 中发现了一个从头杂合移码突变。该突变是通过基于三重奏的全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，根据 ACMG 指南，该突变被归类为致病性。将突变转染至HEK293细胞中显示突变蛋白得到表达，但无法与CSNK2A1（115440）结合，这可能会导致CK2全酶的不稳定。在另一名患有类似疾病的不相关患者（患者 4）中发现了高度保守残基处的错义变异（H165R），但有限的功能研究并未表明致病作用，该变异被归类为“可能致病”。 39；根据 ACMG 指南。

在 9 名无关的 POBINDS 患者中，Li 等人（2019） 鉴定了 CSNK2B 基因的从头杂合突变（参见，例如 115441.0005-115441.0007）。这些突变是通过对 816 名癫痫先证者进行基于三重奏的全外显子组测序发现的，并通过桑格测序得到证实。突变发生在整个基因中，包括 4 个错义变异、3 个移码和 1 个剪接位点突变。千人基因组计划或 gnomAD 数据库中均未发现任何变体；根据 ACMG 标准，所有这些都被预测为致病性（8） 或可能致病（1），但只有 4 个具有“非常强”的预测证据。致病性。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。锌结合域中出现了五种变异，表明存在热点；携带这些变异的患者对抗癫痫治疗有反应。然而，具有错义突变的患者可能具有严重的表型，而具有移码突变的患者可能具有轻微的表型，从而妨碍建立明确的基因型/表型相关性。