神经病，远端遗传性运动，IX 型； HMN9

神经病，远端遗传性运动，IX 型； DHMN9

有证据表明 IX 型远端遗传性运动神经元病（HMN9） 是由染色体 14q32 上的 WARS 基因（WARS1；191050） 杂合突变引起。

▼ 说明

HMN9 是一种常染色体显性神经系统疾病，其特征是青少年发病，出现缓慢进展的远端肌肉无力和萎缩，影响下肢和上肢（Tsai 等人的总结，2017）。

有关远端 HMN 遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参阅 I 型 HMN（HMN1; 182960）。

▼ 临床特征

蔡等人（2017） 报告了来自 2 个无亲属关系的台湾家庭的 9 名个体和来自比利时家庭的一名患者患有 HMN9。 7 名患者可进行临床评估。患者在 9 至 13 岁之间（青少年发病）出现缓慢进展、以远端为主的纯运动神经病。特征包括脚和腿的肌肉无力和萎缩，然后是手部肌肉受累。除了一名五十多岁时坐轮椅的患者外，所有人都能够在没有帮助的情况下行走。受影响的人有高足弓、小腿细、反射减弱或无反射，以及不同程度的手部肌肉无力和萎缩。两名老年人的手部内在肌肉严重萎缩和瘫痪。没有患者有主观感觉不适，神经传导研究显示纯粹的运动轴突神经病。比利时妇女的腓肠神经活检显示正常模式，肌肉活检与神经源性萎缩相符。据报道，这名比利时妇女的父亲和弟弟也患有类似的疾病，但在评估时他们均已死亡。这名比利时妇女因无关疾病去世，享年 66 岁。

李等人（2019）报道了一名35岁的中国男性，有25年进行性下肢无力和肌肉萎缩病史。无力从他的脚和脚踝开始，随后是手部内在肌肉的无力。 29岁时检查显示，其上下肢远端肌肉萎缩，深部腱反射减弱，感觉功能正常。电生理学研究显示纯粹的轴突运动神经病变，上肢和下肢的感觉神经传导正常。

王等人（2019） 报道了一个 3 代中国家庭，其中 5 名年龄在 18 岁至 79 岁之间的成员患有从青少年到成人（15-23 岁）的远端肌肉萎缩和无力以及长度依赖性运动轴突变性。所有患者最初都出现步态异常。 3名年龄最大的患者，分别为51岁、53岁和79，患有爪形手和高弓足。 51 岁患者的大腿肌肉 MRI 显示从膝盖到臀部广泛的脂肪浸润和肌肉萎缩。所有患者均能够孤立生活。

▼ 遗传

Tsai 等人报道的家族中远端遗传性运动神经元病的遗传模式（2017） 与常染色体显性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Tsai 等人在来自 2 个不相关的台湾家庭的 7 名受影响个体和一名携带 HMN9 的比利时妇女中（2017） 鉴定了 WARS 基因中的杂合错义突变（H257R; 191050.0001）。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过第一个家庭的桑格测序证实，在所有家庭中都与该疾病分离。第二个台湾家庭的突变是通过对另外 79 名患有类似疾病的台湾人进行 WARS 基因筛查而发现的；单倍型分析表明该突变在这两个家族中孤立发生。比利时家族的突变是在对来自不同人群的 163 个具有类似疾病的无关指标病例进行 WARS 基因筛查后发现的。 HEK293 细胞的体外功能表达研究表明，该突变导致 WARS 氨酰化活性降低，并以显性失活方式损害蛋白质合成。突变蛋白能够与野生型 WARS 形成二聚体，这可以解释显性负效应。使用 siRNA 敲除 WARS 会导致细胞活力下降，而这种情况无法通过突变 WARS 的表达来挽救。与对照组相比，转染该突变的神经元细胞显示出神经突生长和神经突变性减少，表达该突变的大鼠运动神经元显示出轴突转移受损的证据。该突变蛋白还表现出与 VE-钙粘蛋白的相互作用增强（参见例如 CDH5, 601120），从而增强人血管内皮细胞的血管抑制活性。研究结果表明，该突变改变了 TrpRS 的规范和非规范功能。

在一名患有 HMN9 的中国男性中，Li 等人（2019） 发现了 WARS 基因中的杂合错义突变（F138Y; 191050.0002）。该突变经全外显子组测序鉴定并经桑格测序证实，被确定为从头突变。与对照相比，HEK293 细胞中含有 F138Y 突变的 WARS 表达显示蛋白质表达减少。

Wang 等人在一个患有 HMN9 的 3 代中国家庭的 5 名受影响成员中（2019） 鉴定了 WARS 基因中的杂合错义突变（D314G; 191050.0003）。该突变是通过三重外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在家族中与疾病分离。