袁-哈雷尔-卢普斯基综合征; YUHAL

细胞遗传学位置：17p12-p11.2 基因组坐标（GRCh38）：17:10,800,001-22,700,000

有证据表明 Yuan-Harel-Lupski 综合征（YUHAL） 是由染色体 17p12-p11.2 的连续基因重复引起的，包括 PMP22（601097） 和 RAI1（607642）基因。

▼ 说明

Yuan-Harel-Lupski 综合征是一种复杂的神经发育障碍，其特征是整体发育迟缓和早发性周围神经病变。该疾病包括 1A 型脱髓鞘性腓骨肌萎缩症（CMT1A; 118220） 和 Potocki-Lupski 综合征（PTLS; 610883） 的特征，前者是由 17p12 上的 PMP22 基因重复引起的，后者是由轻微的 PMP22 基因重复引起的17p11.2 上的近端区域包含 RAI1 基因。这 2 个基因座相距约 2.5 Mb。与每个基因的个体贡献相比，由此产生的 YUHAL 表型可能更严重，尤其是周围神经病变的早期发作以及中枢和周围神经系统受累的特征（Yuan 等人总结，2015）。

▼ 临床特征

袁等人（2015） 报道了 23 名不相关的患者存在包含 PMP22 和 RAI1 基因的连续基因重复。尽管有 1 名患者年龄为 33 ，但有 17 名年龄从 11 个月到 13 岁不等的患者的一些临床信息。此前已报道过 10 名患者（参见 Doco-Fenzy 等人，2008 年；Shaw 等人，2004 年；Balarin 等人，1999 年；Vissers 等人，2007 年）。有些人的许多特征没有被评估或没有报告。大多数患者有喂养困难、肌张力低下和婴儿期发育迟缓，并且所有患者都存在整体发育迟缓，包括行走迟缓、言语迟缓和行为困难。大约一半的患者存在不同程度的畸形特征，包括三角脸、下斜睑裂、斜视、宽鼻子、光滑或长人中、薄上唇和异常耳朵。除肌张力低下外，还有 9 名患者在 10 岁时出现临床神经病变，其中 6 人年龄小于 5 岁。神经病变与四肢远端无力和萎缩有关，导致步态不稳或宽基、远端感觉障碍和踝关节反射减弱或无反射，与腓骨肌萎缩症一致。仅在部分患者中进行的电生理学研究显示神经传导速度降低。对 1 名患者进行了神经活检，结果显示有髓纤维和洋葱球状结构丧失。其他常见但可变的特征包括慢性便秘、足部畸形、关节松弛和先天性心脏病（通常涉及左心室流出系统）。 3 名患者存在结构性肾脏异常，4 名接受脊髓成像的患者中有 2 名患有脊髓空洞症。

▼ 细胞遗传学

Yuan 等人在 23 名具有复杂表型（包括整体发育迟缓和早发性周围神经病变）的无关患者中进行了研究（2015） 鉴定了染色体 17p12-p11.2 的 23 种不同的非重复重复。这些重复的大小从 3.2 Mb 到 19.8 Mb 不等，是连续的基因重复，最小的重叠区域包括 PMP22 和 RAI1 基因。 14 例（60.87%）有明显简单的重复重排，而 9 例（39.13%）有复杂的基因组重排（CGR），具有更高水平的结构复杂性。可以分析 14 个简单重复中的 5 个断点连接，序列表明叉停顿和模板转换/微同源介导的断裂诱导复制（FoSTeS/MMBIR） 或微同源介导的末端连接（MMEJ） 作为潜在的突变机制。在 9 个 CGR 中，模式包括“DEL-NML-DUP”、“DEL-NML-DUP”和“DEL-NML-DUP”。 “DUP-NML-DUP，” “DUP-NML-INV/DUP，”和“TRP-NML-DUP”。至少 1 名患者具有高度复杂的重排，具有与染色体碎裂/染色体分析一致的多种结构异常。本研究中确定的非重复重排的断点连接处富含重复的 DNA 序列，表明该染色体区域容易出现基因组不稳定。对 14 个三重奏进行的阵列 CGH 显示所有重排都是从头发生的。