先天性胆汁酸合成缺陷，6； CBAS6

有证据表明先天性胆汁酸合成缺陷 6（CBAS6） 是由染色体 3p14 上 ACOX2 基因（601641） 的纯合突变引起的。

有关先天性胆汁酸合成缺陷的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅 CBAS1（607765）。

▼ 临床特征

维拉里尼奥等人（2016） 报道了一名 8 岁男孩，其父母是土耳其近亲所生，在 8 个月大时出现肝酶间歇性升高，但合成肝功能仍保留。实验室研究显示低脂血症、维生素 D 缺乏和脂肪泻伴脂肪吸收不良。血浆和尿液分析显示 C27 胆汁酸中间体 DHCA 和 THCA 水平升高。然而，支链脂肪酸、植烷酸和降植烷酸均正常。肝活检显示纤维间隔薄、肝细胞肿胀、糖原化核和局灶性腺泡转化，与肝细胞损伤和再生一致。没有明显的胆汁淤积、脂肪变性或明确的肝硬化。患者还存在轻度神经系统异常，包括轻度发育迟缓、言语迟缓和智力障碍、言语不清、垂直凝视麻痹、轻微辨认困难和轻度步态共济失调。维拉里尼奥等人（2016） 认为神经系统损伤是由于胆汁酸中间体增加造成的，胆汁酸中间体具有神经毒性。

蒙特等人（2017）报道了一对兄弟姐妹，他们的父母来自西班牙北部邻近的山谷，患有 CBAS6。该男性先证者在青少年时期因使用非甾体抗炎药（NSAID）引起急性肝毒性后出现持续性高转氨酶血症数年。他的肝脏没有肿大，肝活检显示组织学正常，仅有轻度细胞内胆汁淤积。考来烯胺治疗导致肝酶正常化。他的妹妹在服用非甾体抗炎药后肝酶短暂升高。两名同胞的实验室研究表明，THCA 水平的增加远高于 DHCA，并且 C24 胆汁酸水平降低。两名患者的血清胆红素也有轻微的亚临床升高。蒙特等人（2017） 强调这些患者的表型轻微且缺乏肝外特征。

▼ 遗传

Vilarinho 等人报道的 CBAS6 在家族中的遗传模式（2016） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

一个男孩，由近亲土耳其父母所生，具有 CBAS6、Vilarinho 等人（2016） 鉴定了 ACOX2 基因中的纯合截短突变（Y69X; 601641.0001）。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。患者肝脏样本显示不存在 ACOX2 蛋白，这与功能完全丧失一致。

在 CBAS6 的西班牙兄弟姐妹中，Monte 等人（2017） 鉴定了 ACOX2 基因中的纯合错义突变（R225W; 601641.0002）。该突变是通过基因直接测序发现的，在未受影响的父母中以杂合状态存在。人肝母细胞瘤细胞的体外功能表达研究表明，突变蛋白的表达水平与野生型相当，并且正确定位于过氧化物酶体，但与对照相比，导致胆酸产量显着减少。肝母细胞瘤细胞与 THCA 一起孵育会以剂量依赖性方式引起氧化应激和细胞死亡，野生型 ACOX2 可以挽救这种情况，但突变型 ACOX2 则不能。