磷酸二酯酶 6C; PDE6C

磷酸二酯酶 6C、cGMP 专用、CONE、α-PRIME
PDEA2

HGNC 批准的基因符号：PDE6C

细胞遗传学位置：10q23.33 基因组坐标（GRCh38）：10:93,612,537-93,666,010（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

在视网膜视杆细胞中，磷酸二酯酶（PDE）由一个 88-kD α 子单元（180071）、一个 84-kD β 子单元（180072）和两个 11-kD γ 子单元（180073）组成，而在视锥细胞中，磷酸二酯酶（PDE）由作为两个 94-kD α-prime 子单元（PDE6C）的同二聚体出现，这两个 94-kD α-prime 子单元（PDE6C）与 3 个较小的 11、13 和 15 kD 蛋白质相关。 11-和 13-kD 蛋白质与 rod γ 子单元相似，而 15-kD δ 子单元则与锥体和杆状 PDE 结合。李等人（1990）使用杆状 cGMP PDE α 子单元的一部分作为探针，从视网膜 cDNA 文库中克隆了牛视锥光感受器 cGMP 磷酸二酯酶 α-prime 子单元（他们称之为 PDEA2）。

皮里耶夫等人（1995）表明人类 PDEA2 基因编码一个 858 个氨基酸的蛋白质，与牛序列有 93% 的一致性。该蛋白含有 2 个 cGMP 结合域和一个 C 端催化域。

费先科等人（1996）同样报道了完整的cDNA序列。它的长度为 3,455 bp，编码 858 个氨基酸的多肽，计算分子量为 99,169 Da。推导的氨基酸序列与牛、人、鸡和小鼠光感受器 PDE 的 α、β 和 α-prime 子单元具有高度同源性。

▼ 基因结构

皮里耶夫等人（1995）表明人类 PDEA2 基因由 22 个外显子组成，横跨约 48 kb 的基因组 DNA。人类 PDE6C 的内含子-外显子结构与视杆细胞 PDE6B（180072）的内含子-外显子结构非常相似，表明其进化历史最近。

▼ 测绘

皮里耶夫等人（1995）通过荧光原位杂交将PDE6C基因定位到10q24。

▼ 分子遗传学

蒂亚登斯等人（2009）在 4 个患有早发性视锥细胞感光障碍的家庭的受影响成员中鉴定出 PDE6C 基因（600827.0001-600827.0006）的纯合和复合杂合突变，范围从早发性视锥细胞营养不良（COD4; 613093）到完全色盲（ACHM5;参见 613093）。两名年龄最大的突变阳性患者（年龄分别为 47 岁和 51 岁）的视网膜电图（ERG）分析显示，视锥细胞反应缺失，但视杆细胞反应无异常，在 3 名完全色盲患者中也观察到正常的视杆细胞反应。蒂亚登斯等人（2009）的结论是，视杆细胞受累似乎并不是 PDE6C 突变的主要后果，尽管他们指出，视杆细胞的某些功能障碍可能在以后的生活中仍可能发生。

Chang 等人在 2 个家庭的受累成员和 2 名散发性全色盲患者中发现了 5 例（2009）鉴定了 PDE6C 基因突变的纯合性或复合杂合性（分别为 600827.0007-600827.0013）。

▼ 动物模型

Chang 等人在缺乏视锥细胞功能并表现出视锥光感受器快速退化的 cpfl1 小鼠中（2009）进行连锁分析并鉴定出包含候选基因Pde6c的0.7-cM区间。比较 cDNA 分析显示，突变小鼠的 Pde6c 基因中存在 116 bp 插入和 1 bp 缺失；预计这两种突变都会引入提前终止密码子。 3周龄时，cpfl1小鼠的ERG表现出正常的暗适应反应，而代表视锥细胞功能的光适应反应几乎不存在。视网膜组织学显示其形态和分层基本正常，但早在 3 周龄时，感光层中的一小部分细胞就出现空泡化，随后视锥细胞迅速、逐渐耗尽。此外，Chang 等人（2009）观察到内核层中的细胞核肿胀和固缩；视锥细胞的丧失不断进展，以至于在 5 个月大的 cpfl1 小鼠的视网膜切片中只能检测到很少的视锥细胞。

莫希里等人（2019）报道了 4 只视力受损的恒河猴，它们表现出与人类状况几乎相同的全色盲迹象。所有 4 只猴子在 Pde6c 中的 arg565-to-gln（R565Q）突变都是纯合的，该突变改变了酶催化结构域中的保守残基，特别是在对环核苷酸水解至关重要的第一个金属结合基序内。受影响的恒河猴的父母都是杂合的突变，而多个未受影响的同胞是杂合的或没有突变。在转染的 HEK293T 细胞中，具有 R565Q 突变的 Pde6c 显示出正常定位，但与野生型相比，酶活性显着降低。

▼ 等位基因变异体（14 个选定示例）：

.0001 锥体营养不良 4
色盲 5，包含
PDE6C、ARG29TRP

视锥细胞营养不良 4

Thiadens 等人在 2 名患有早发性视锥细胞营养不良（COD4; 613093）的兄弟中（2009）鉴定了 PDE6C 基因外显子 1 中 85C-T 转变的纯合性，导致第一个 GAF 结构域上游的保守残基处发生 arg29 到 trp（R29W）的取代。在 180 个种族匹配的对照中没有发现这种突变。兄弟俩分别在 6 岁和 7 岁时首次检查时，患有严重的色觉缺陷，ERG 上的视锥细胞反应降低；他们还患有畏光和眼球震颤，青少年时期视力逐渐下降。分别在 51 岁和 47 岁时进行的 ERG 检查显示没有视锥细胞反应，而视杆细胞反应正常。

全色盲 5

在一名诊断为全色盲（ACHM5；参见 613093）的患者（患者 15）中，Weisschuh 等人（2018）鉴定了 PDE6C 基因中 R29W 突变（c.85C-T, NM_006204.3）和 c.836T-C 转变的复合杂合性，导致 ile279 到 thr（I279T; 600827.0014）的替换GAF 域。

.0002 色盲 5
PDE6C、TYR323ASN

Thiadens 等人在一对患有不完全色盲（ACHM5；见 613093）的姐妹和兄弟中，由近亲父母出生（2009）鉴定了 PDE6C 基因外显子 6 中 967T-A 颠换的纯合性，导致第二个 GAF 结构域内完全保守的残基处由 tyr323 替换为 asn（Y323N）。父母都是杂合突变，而在 180 个种族匹配的对照中没有发现这种突变。两名同胞分别在 7 岁和 10 岁时初次检查时有眼球震颤，但没有畏光，他们最好的眼睛的初始视力为 0.16（20/100），在接下来的十年中下降到 0.10（20/200）。弟弟在 10 岁和 20 岁时，在 ERG 检查中显示出明显降低但可测量的视锥反应，视杆参数正常。

.0003 色盲 5
PDE6C、2-BP DUP、257AG

Thiadens 等人在一名患有完全色盲（ACHM5；参见 613093）的 4 岁男孩中（2009）鉴定了 PDE6C 基因外显子 1 中 2-bp 重复（257dupAG）的复合杂合性，预计会导致提前终止，以及内含子 20 中的 5-bp 缺失（2367+1delGTAAG; 600827.0004），从而去除了剪接供体位点，预计会导致使用替代剪接位点，从而导致移码和蛋白质过早终止。在 180 个种族匹配的对照中没有发现这些突变。 4岁时，患者视力为0.10（20/200），有严重畏光和眼球震颤； ERG 显示不可记录的视锥细胞功能，但视杆细胞功能完全正常。

.0004 色盲 5
PDE6C、5-BP DEL、2367+1GTAAG

关于 Thiadens 等人在完全色盲患者（ACHM5；参见 613093）复合杂合状态下发现的 PDE6C 基因（2367+1delGTAAG）中 5-bp 缺失的讨论（2009），参见 600827.0003。

.0005 色盲 5
PDE6C、MET455VAL

Thiadens 等人在 2 名临床诊断为完全色盲（ACHM5；参见 613093）的姐妹中（2009）鉴定了 PDE6C 基因外显子 10 中 1363A-G 转变的复合杂合性，导致位于 GAF-B 结构域下游的保守残基处发生met455-val（M455V）取代，以及 633G-外显子 2（600827.0006）中的 C 颠换，导致功能中性错义变化。作者指出，预计该突变将完全废除剪接供体位点，导致外显子 2 丢失或内含子 2 包含在内。未受影响的亲本分别为其中 1 个突变的杂合子；未受影响的亲本分别为 1 个突变的杂合子。在 180 个种族匹配的对照中没有发现突变。姐妹俩分别在 11 岁和 12 岁时首次接受检查，她们有严重的畏光、眼球震颤，她们最好的眼睛的视力为 0.16（20/100），在接下来的 20 年里下降到 1.10（20/200）。。 ERG 检查显示即使在儿童时期也没有视锥反应，但分别在 36 岁和 37 岁时观察到正常的视杆反应。

.0006 色盲 5
PDE6C、外显子 2、633G-C

Thiadens 等人讨论了 PDE6C 基因外显子 2 中的 633G-C 颠换，该颠换在 2 名完全色盲姐妹（ACHM5；参见 613093）中以复合杂合状态发现（2009），参见 600827.0005。

.0007 色盲 5
PDE6C、IVS1AS、T-A、-12

在 2 名患有全色盲 5 号（ACHM5；参见 613093）的姐妹中，Chang 等人（2009）鉴定了 PDE6C 基因内含子 1 中的 481-12T-A 颠换和内含子 11（600827.0008）中的 1483-2A-G 转换的复合杂合性。他们未受影响的母亲为 481-12T-A 突变杂合子，该突变在 100 名对照者中未发现，而他们未受影响的父亲和未受影响的兄弟为 1483-2A-G 突变杂合子。第1483章-2A-G 突变导致外显子 12 完全丢失，预测 49 个氨基酸残基的框内缺失。

.0008 色盲 5
PDE6C、IVS11AS、A-G、-2

Chang 等人讨论了 PDE6C 基因内含子 11 中的 1483-2A-G 转变，该基因在 2 名全色盲姐妹（ACHM5；参见 613093）中以复合杂合状态发现（2009），参见 600827.0007。

.0009 色盲 5
PDE6C、HIS602LEU

在 2 名患有色盲 5 号（ACHM5；参见 613093）的兄弟中，Chang 等人（2009）鉴定了 PDE6C 基因中 1805A-T 颠换和 2368G-A 转换的复合杂合性，分别导致 his602-to-leu（H602L）和 glu790-to-lys（E790K; 600827.0010）取代。他们未受影响的母亲是 H602L 杂合子，而他们未受影响的父亲和未受影响的姐妹是 E790K 杂合子；在 100 个对照中没有发现这两种突变。 COS-7 细胞中的瞬时表达研究表明，2368G-A 突变诱导外显子 21 的部分跳跃，这预示着移码突变，但大约 60% 的转录本正确剪接并含有 E790K 替换。表达“人源化”Sf9昆虫细胞中cGMP水解活性的分析含有突变的 PDE5/PDE6 构建体仅显示 H602L 的基线活性，与未转染的对照没有显着差异，而 E790K 突变体具有相当大的残留活性，达到野生型的约 40%。

.0010 色盲 5
PDE6C、GLU790LYS

Chang 等人讨论了 PDE6C 基因中的 glu790-to-lys（E790K）突变，该突变在 2 位全色盲兄弟（ACHM5；参见 613093）中以复合杂合状态发现（2009），参见 600827.0009。

.0011 色盲 5
PDE6C、ARG276TER

在一名患有全色盲 5 号（ACHM5；参见 613093）的男性患者中，Chang 等人（2009）鉴定了 PDE6C 基因中 826C-T 转变和 2457T-A 颠换的复合杂合性，分别导致 arg276-to-ter（R276X）和 tyr819-to-ter（Y819X; 600827.0012）取代。这些突变分别在未受影响的父母的杂合性中被发现。

.0012 色盲 5
PDE6C、TYR819TER

Chang 等人讨论了 PDE6C 基因中的 tyr819-to-ter（Y819X）突变，该突变在全色盲-5（ACHM5；参见 613093）患者的复合杂合状态下发现（2009），参见 600827.0011。

.0013 色盲 5
PDE6C、1-BP INS、1682A

在一名患有全色盲 5 号（ACHM5；参见 613093）的男性患者中，Chang 等人（2009）鉴定出 PDE6C 基因中 1 bp 插入（1682_1683insA）的纯合性，预计会导致移码，导致残基 561 处出现过早终止密码子。他未受影响的父母和妹妹对于该突变是杂合的。

.0014 色盲 5
PDE6C、ILE279THR

讨论 PDE6C 基因中的 c.836T-C 转变（c.836T-C，NM_006204.3），导致 ile279 至 thr（I279T）取代，该取代在患有以下疾病的患者中以复合杂合状态发现：全色盲（ACHM5；参见 613093），作者：Weisschuh 等人（2018），参见 600827.0001。