干扰素调节因子 6； IRF6

HGNC 批准的基因符号：IRF6

细胞遗传学位置：1q32.2 基因组坐标（GRCh38）：1:209,785,617-209,806,142（来自 NCBI）

干扰素调节因子 6（IRF6）属于转录因子家族，该家族共享高度保守的螺旋-转角-螺旋 DNA 结合域和不太保守的蛋白质结合域，称为 SMIR（SMAD（参见 601366）-IRF 结合域））（Kondo 等人的总结，2002）。

▼ 克隆与表达

近藤等人（2002）克隆了人类IRF6。推导的蛋白质包含 N 端翼状螺旋 DNA 结合结构域和 C 端 SMIR 结构域。 RT-PCR分析表明Irf6在胚胎和成年小鼠组织中广泛表达。在人类胎儿和成人组织中也观察到类似的表达模式。小鼠胚胎的原位杂交表明，在融合之前和融合过程中，Irf6 在成对腭架的内侧边缘高度表达。在毛囊、腭皱、牙胚和甲状舌管、外生殖器以及全身皮肤中也检测到高 Irf6 表达。

本等人（2005）确定人类IRF6蛋白含有517个氨基酸。

▼ 基因结构

近藤等人（2002）确定IRF6基因含有10个外显子。外显子 1、2 和 10 是非编码的。

本等人（2005）发现人类、小鼠、斑马鱼和河豚 Irf6 直系同源物之间存在很强的结构保守性，特别是在 7 个编码外显子中。

▼ 测绘

近藤等人（2002）在 VWS 关键区域 1q32-q41 中鉴定出了 IRF6 基因。

▼ 基因功能

IRF6 基因突变可引起范德沃德综合征（VWS1; 119300）和腘胬肉综合征（PPS; 119500）。 VWS 是唇裂和腭裂的常染色体显性遗传形式，与唇凹陷相关，并且是唇裂或腭裂最常见的综合征形式。 PPS 是一种具有相似口面部表型的疾病，还包括皮肤和生殖器异常。表型重叠和连锁数据表明这两种疾病是等位基因的。为了将 IRF6 的表达与 VWS 和 PPS 的表型相关联，Kondo 等人（2002）在小鼠中进行了表达分析。研究表明，融合腭、牙芽、毛囊、生殖器和皮肤的内侧边缘存在高水平的 Irf6 mRNA。他们的观察结果表明，IRF6 的单倍体不足会扰乱口面部发育，并且与扰乱皮肤和生殖器发育的显性失活突变一致。

Bailey 和 Hendrix（2008）报道称，在培养的乳腺上皮细胞中，IRF6 总蛋白水平在细胞周期停滞期间增加，其中非磷酸化 IRF6 是主要的亚型；然而，随着细胞周期的启动，IRF6 被磷酸化，随后被泛素化和降解，导致 IRF6 总蛋白水平下降。还发现 IRF6 与 maspin（154790）相互作用，通过这种相互作用，通过磷酸化调节 IRF6 表达可能通过促进退出细胞周期并进入分化静止的 G（0）状态来调节乳腺上皮细胞分化。

小等人（2009）确定了IRF6结合的DNA序列并使用该序列来分析IRF6的DNA结合结构域中VWS和PPS相关的错义突变的影响（参见例如607199.0004）。他们表明，IRF6 作为协同转录激活因子发挥作用，并且 IRF6 的蛋白质相互作用结构域（残基 226 至 467）中的突变会破坏这种活性。

Moretti 等人使用转录分析（2010）发现内源性 Irf6 是人和小鼠角质形成细胞中 p63（603273）的直接靶标。进一步分析表明，Irf6 表达依赖于 p63。 IRF6 诱导人原代角质形成细胞中 p63 的下调，这与其分化相关。对敲入小鼠或人角质形成细胞中 p63 或 IRF6 疾病相关突变的研究表明，突变体无法在 IRF6 和 p63 蛋白表达之间建立这种相互关系。 IRF6 过表达导致上皮细胞中集落形成效率显着降低，通过 IRF6 与突变型而非野生型 p63 共表达可以恢复这种效率，这表明上皮细胞生长的抑制需要 p63 的下调。用表达 IRF6 的逆转录病毒转导人原代角质形成细胞证实 IRF6 表达降低表皮细胞的增殖潜力。

夸等人（2015）在 HEK293T 细胞中表达了在 arg412 处截短的人类 IRF6 蛋白，这是范德沃德综合征（VWS）中发现的一种突变，并发现截短并不影响 IRF6 的细胞质定位，但导致该蛋白的表达水平降低，因为加速蛋白酶体依赖性降解。在 HEK293T 细胞中磷酸化并激活 IRF6 的 Ripk4（605706）与截短的 IRF6 共表达并没有显着增加反式激活蛋白功能，可能是因为截短的蛋白中缺乏 ser413 和 ser424 调节性磷酸化位点。

奥伯贝克等人（2019）表明RIPK4（605706）在小鼠发育中的作用需要其激酶活性；表皮中表达的 RIPK4 和 IRF6 调节相同的生物过程； IRF6 在 ser413 和 ser424 处的磷酸化启动了 IRF6 的激活。 Oberbeck 等人使用 RNA 测序（RNA-seq）、组蛋白染色质免疫沉淀随后测序（ChIP-seq）以及使用测序（ATAC-seq）对野生型和 IRF6 缺陷小鼠胚胎中的皮肤进行转座酶可及染色质分析（2019）定义了表皮分化过程中 IRF6 调节的转录程序。 IRF6 在二价启动子处富集，IRF6 缺陷导致参与脂质代谢和紧密连接形成的基因表达缺陷。因此，Irf6缺失皮肤的角质层脂质组成异常，最终导致表皮屏障功能严重缺陷。奥伯贝克等人（2019）得出的结论是，他们的结果解释了 RIPK4 和 IRF6 如何发挥作用以确保表皮的完整性，并为为什么当该轴出错时会导致以口面部、皮肤和生殖器异常为特征的发育综合征提供了机制见解。

▼ 分子遗传学

范德沃德综合症

为了确定与 van der Woude 综合征（119300）相关的位点，Kondo 等人（2002）对通过连锁作图确定的 1q 上 350 kb 关键区域中的基因和假定转录本进行了直接序列分析。这种方法受到大约每 1,900 个碱基对出现一次的 SNP 的困扰。为了区分假定的致病突变和 SNP，他们研究了一对 VWS 表型不一致且父母未受影响的同卵双胞胎。通过显示 20 个微卫星位点的基因型完全一致来证实单合状态。作者得出的结论是，双胞胎之间唯一的序列差异是由受影响双胞胎的体细胞突变造成的。近藤等人（2002）在受影响的双胞胎（607199.0001）中发现了 IRF6 的无义突变。随后，他们在另外 45 个受 VWS 影响的无关家庭中发现了 IRF6 突变。

加西贝等人（2004）在 6 个 VWS 家族中筛选了 IRF6 基因，并分别鉴定了 6 个杂合错义突变，所有突变均影响 DNA 结合域或蛋白质结合域。在一个 4 代 VWS 家族中，受影响的个体携带 L22P 突变（607199.0014），其中 2 名患者表现出其他特征：1 名患者患有手指并指，另一名患者患有脚趾并指和口腔粘连。加西贝等人（2004）指出，由于并指和粘连是 PPS 的主要症状，因此这 2 名患者被认为患有 PPS，而其他 6 名受影响的家庭成员被归类为 VWS，从而证明单一突变可能导致这两种综合征。

Yeetong 等人发现，一名 16 岁女孩的下唇内侧有一个心形肿块，但没有凹陷（2009）鉴定了 IRF6 基因中无义突变的杂合性（Q49X; 607199.0017）。

马利克等人（2010）在 16 名巴基斯坦 VWS 先证者中的 12 名中发现了 IRF6 突变（参见例如 607199.0009 和 607199.0018），其中包括先前在腘胬肉综合征（PPS）患者中发现的 2 种错义突变。虽然这些患者或其家人没有发现或报告 PPS 的临床症状，但 Malik 等人（2010）指出，PPS 的微妙迹象（例如生殖器发育不全）可能已经存在，但在本研究中没有进行评估。

为了测试调控元件中的 DNA 变异是否会导致 VWS，Fakhouri 等人（2014）对 70 个 IRF6 外显子突变阴性的 VWS 家族中 IRF6 附近的 3 个保守元件进行了测序。在一个 3 代巴西家庭中，作者在 MCS9.7 增强子元件的高度保守序列内发现了重复（350dupA）。该重复存在于 3 名受影响的个体以及 2 名未受影响的家庭成员中，但在 100 名未受影响的对照或 NHLBI 外显子组测序项目数据库中 14 个群体的 1,092 个基因组中未发现该重复。 350dupA 突变消除了 p63（TP63；603273）和 E47（TCF3；147141）转录因子与顺式重叠基序的结合，并显着破坏了人类细胞培养物中的增强子活性。在小鼠转基因试验中，350dupA 突变破坏了 MSC9.7 增强子元件的激活，导致所有头颈咽弓中 lacZ 表达失败。法库里等人（2014）指出 350dupA 创建了一个 CAAAGT 基序，这是 Lef1（153245）蛋白的结合位点；作者还证明了 Lef1 与突变位点结合，并且 Lef1/β-catenin（CTNNB1; 116806）嵌合蛋白的过度表达会抑制突变型 MCS9.7 增强子活性。

腘胬肉综合征

Kondo 等人在 5 个不相关家庭的腘胬肉综合征（PPS; 119500）受影响的成员中（2002）鉴定了 IRF6 基因中 arg84 到 cys（R84C; 607199.0004）突变的杂合性。在另外 2 个 PPS 家族中，他们发现了 arg84 到 his（R84H；607199.0005）的替换。

松泽等人（2010）在一个患有腘胬肉综合征的日本家庭中发现了杂合 R84L 突变（607199.0015）。在其他 PPS 患者中也报道了相同密码子 R84C 和 R84H 的突变（Kondo 等，2002），这表明是复发突变的热点。

范德沃德综合征-腘胬肉综合征谱

德梅代罗斯等人（2008）描述了一位通过体外受精受孕的患者，患有单侧唇腭裂、踝睑裂、旁正中唇窝、单侧肾发育不全和冠状尿道下裂，IRF6 基因中存在新的杂合突变（607199.0013）。作者认为该患者患有 VWS-PPS 谱系障碍。他们不确定肾发育不全是否与突变或受精方法有关。

口面裂 6

祖切罗等人（2004）发现 V274I 多态性（rs2235371）的祖先等位基因的过度传递，最初由 Kondo 等人发现（2002），在非综合征性唇腭裂（OFC6; 608864）患者中，这些患者是亚洲人，但不是欧洲血统群体。祖切罗等人（2004）指出，他们的发现表明 V 等位基因本身并不是因果关系。

拉希莫夫等人（2008）使用多物种序列比较来鉴定 IRF6 增强子中的共同 SNP（rs642961, G-A），该增强子位于相反转录的 IRF6 和 C1ORF107 基因起始位点之间的基因间区域（基因组坐标 208,055,893；构建 36.3）。他们发现，A 等位基因在非综合征性唇/腭裂（OFC6; 608864）家族中显着过度遗传（p = 1 x 10（-11）），特别是仅患有唇裂的家族。 EMSA 和 CHIP 检测表明，风险等位基因破坏了转录因子 AP-2-α（TFAP2A; 107580）的结合位点，并且模型中的表达分析将增强子活性定位于颅面和肢体结构。在人类包皮角质形成细胞系的荧光素酶报告测定中，风险单倍型比非相关单倍型持续增加荧光素酶表达更多，但差异未达到统计学显着性。拉希莫夫等人（2008）得出的结论是，IRF6 和 TFAP2A 处于相同的发育途径，并且这种高频变异位于 MCS9.7 调控元件内，在很大程度上导致了一种常见的复杂疾病。

▼ 基因型/表型相关性

伴有或不伴有腭裂的唇裂和孤立性腭裂在发育和遗传上是不同的（分别参见 119530 和 119540），但 VWS 是一种单基因疾病，包含两种裂隙表型。为了验证这一点，近藤等人（2002）分析了 22 个 IRF6 具有单一突变的家系以及具有两种表型的个体。对 1 个家族的基因型分析表明，受影响的个体，无论其表型如何，都共享先证者中发生的缺失（607199.0002）。他们在其他家族中观察到类似的结果，并得出结论：IRF6 中的单个突变可以导致两种类型的裂解。蛋白质截短突变在 VWS 中比在 PPS 中更常见（P = 0.004）。唯一的例外是 1 个家族中存在的无义突变，即 glu393 到 ter（607199.0003），这可能是显性失活突变。

近藤等人（2002）发现导致 VWS 的错义突变几乎均匀分布在 DNA 结合结构域和蛋白质结合结构域之间，而大多数导致 PPS 的错义突变发现于 DNA 结合结构域。将 PPS 突变位置与 IRF1 DNA 结合结构域的晶体结构进行比较表明，PPS 个体中突变的每个氨基酸残基都直接接触 DNA，而 VWS 个体中只有 7 个残基突变中的 1 个接触 DNA DNA。最值得注意的是，近藤等人（2002）在 7 个不相关的 PPS 家族中观察到涉及 arg84 密码子的错义突变。 arg84 残基与 IRF1 的 arg82 残基相当。导致 VWS 和 PPS 的 IRF6 基因突变的表型效应的变化表明影响 IRF6 功能的随机因素或修饰基因的作用。观察到三种变化。 32 个家庭具有多种口面部异常组合，22 个家庭具有混合裂隙表型（唇裂个体和腭裂个体仅在同一家庭中），4 个受 PPS 影响的家庭包括仅表现出口面部（VWS）特征的个体。近藤等人（2002）鉴定了一个序列变体，val274 变为 ile，发生在 SMIR 结构域内绝对保守的残基内。这种变异在未受影响的人群中很常见（欧洲后裔中为 3%，亚洲人群中为 22%），并且被他们认为是 VWS、PPS 和其他口颌面裂疾病的修饰剂的有吸引力的候选者。

▼ 动物模型

表皮是高度组织化的结构，其完整性对于生物体的保护至关重要。该组织的发育和随后的维持关键取决于常驻干细胞群的增殖和分化之间的复杂平衡。理查森等人（2006）对体内控制增殖分化开关的信号进行了研究。他们发现，携带Irf6（人类先天性疾病范德沃德综合征和腘胬肉综合征中突变基因的同源基因）纯合错义突变的小鼠具有过度增殖的表皮，无法进行终末分化，导致软组织融合。他们进一步证明，Irf6 和编码细胞周期调节蛋白 stratifin（SFN；601290）的基因突变的杂合小鼠表现出类似的角化上皮缺陷。结果表明，Irf6 是角质形成细胞增殖分化开关的关键决定因素，并且 Irf6 和 Sfn 在此过程中发生遗传相互作用。

英格拉汉姆等人（2006）以预期的孟德尔比率获得了 Irf6-null 小鼠。在胚胎第 17.5 天，Irf6 缺失小鼠的皮肤紧绷、有光泽，没有外耳，鼻子和下巴比野生型同窝小鼠更短、更圆。 Irf6缺失的胚胎还具有短前肢，缺乏可见的手指，以及单个尾部突出，缺乏可见的后肢和尾巴。组织学和基因表达分析表明，主要缺陷在于角质形成细胞的分化和增殖。英格拉汉姆等人（2006）发现，在 Irf6 缺失和纯合错义小鼠中，导致腭裂的上皮分化异常是腭架和舌头之间粘附的结果。

理查森等人（2009）表明Irf6/Jag2（602570）双杂合小鼠表现出完全渗透性的口内上皮粘连，导致腭裂。没有证据表明 Irf6 和 Jag2 之间存在直接相互作用，这表明 Irf6 和 Jag2 之间遗传相互作用的机制是它们对周皮形成、维持和功能的综合作用的结果。 Irf6/Jag2 双杂合小鼠胚胎中的 Notch1（190198）和 p63（603273）表达模式表明 Irf6 在周皮维持期间影响 Jag2-Notch1 信号传导。

▼ 等位基因变异体（19 个选定示例）：

.0001 范德沃德综合症 1
IRF6、GLU92TER

在一对患有范德沃德综合征（VWS1；119300）不一致的同卵双胞胎中，Kondo 等人（2002）在 IRF6 基因的外显子 4 中发现了父母和未受影响的双胞胎中都不存在的无义突变：glu92 到 ter（E92X）。

.0002 范德沃德综合症 1
IRF6，19-BP DEL/1-BP INS

在患有 van der Woude 综合征（VWS1；119300）的家庭受影响成员中，Kondo 等人（2002）鉴定了 IRF6 基因第 870 号核苷酸后发生的 19 bp 缺失（CACTAGCAAGCTGCTGGAC）和单个腺嘌呤插入的杂合性。一些受影响的成员患有唇裂并伴有腭裂，另一些患者患有唇裂但不伴有腭裂，还有一些患者患有孤立的板裂；无论表型如何，所有人都共享先证者中发现的缺失。作者将该突变称为 18 bp 缺失，并将由此产生的氨基酸变化称为 FTSKLLD290L。

.0003 腘胬肉综合征
IRF6、GLN393TER

近藤等人（2002）发现 IRF6 基因的蛋白质截短突变在 van der Woude 综合征（VWS; 119300）中比在腘胬肉综合征（PPS; 119500）中更常见（P = 0.004）。这种关系的唯一例外是在第 393 位（Q393X）处引入终止密码子代替谷氨酰胺密码子的无义突变，这可能是显性失活突变，在受影响的 PPS 家族成员中发现。

.0004 腘胬肉综合征
IRF6、ARG84CYS

Kondo 等人在 5 个不相关家庭的腘胬肉综合征（PPS; 119500）受影响的成员中（2002）鉴定了 IRF6 基因中 250C-T 转变的杂合性，导致蛋白质中 arg84 到 cys（R84C）的变化。在其他 2 个 PPS 家族受影响的成员中，arg84 被更改为不同的氨基酸（607199.0005）。

.0005 腘胬肉综合征
IRF6、ARG84HIS

Kondo 等人在 2 个患有 PPS 的不相关家庭的受影响成员（119500）中（2002）在 IRF6 基因中发现了 arg84 到 his（R84H）错义突变。受 arg84-to-cys（607199.0004）和 arg84-to-his 错义突变影响的 arg84 残基是与核心序列 GAAA 发生关键接触的 4 个残基之一，对于 IRF6 的 DNA 结合功能至关重要。

.0006 范德沃德综合症 1
IRF6、ALA2VAL

王等人（2003）通过直接测序在IRF6基因的9个外显子及其侧翼剪接点上筛选了4个患有van der Woude综合征（VWS1; 119300）的中国家系。他们鉴定出 3 个错义突变，包括 ala2-to-val（A2V），这是由 268C-T 核苷酸变化引起的。 Kondo 等人此前曾在一个美国家庭中报告过 A2V 突变（2002）。

.0007 范德沃德综合症 1
IRF6、ARG6CYS

在一个患有范德沃德综合征（VWS1; 119300）的中国家庭中，Wang 等人（2003）在 IRF6 基因的外显子 3 中发现了 279C-T 转变，导致 arg6 到 cys（R6C）的取代。

.0008 范德沃德综合症 1
IRF6、TRP379TER

在一个患有范德沃德综合征（VWS1; 119300）的中国家庭中，Wang 等人（2003）在 IRF6 基因中发现了一个无义突变：外显子 8 中的 TGG 到 TGA（1400G-A）转变，引入了提前终止密码子来代替色氨酸残基（W379X）。

.0009 范德沃德综合症 1
IRF6、ARG400TRP

在一个患有范德沃德综合征（VWS1; 119300）的中国家庭中，Wang 等人（2003）发现受影响的成员在 IRF6 基因中携带错义突变：外显子 9 中的 1461C-T 转换，预测密码子 400（R400W）处高度保守的精氨酸将被色氨酸取代。

Malik 等人在患有 VWS 的巴基斯坦第四代大家庭中受影响的成员中（2010）鉴定了 IRF6 基因中 R400W 突变的杂合性。 13名家庭成员患有唇裂，其中1人还患有下唇凹陷；另外 2 名家庭成员仅患有下唇凹陷。

.0010 范德沃德综合症 1
IRF6，17-KB DEL

在一个患有范德沃德综合征（VWS1; 119300）的日本家庭中，Kayano 等人（2003）在 IRF6 基因中发现了 17 kb 的缺失。初步测序时未发现碱基变化，但多重 PCR 分析提示涉及外显子 4-9 的缺失。进一步分析揭示了涉及外显子 4-9 的 17,162 bp 杂合缺失。茅野等人（2003）表明，由于传统测序分析未能检测到很大一部分 VWS 患者中的 IRF6 突变，因此在此类患者中寻找大的缺失可能很重要。

.0011 范德沃德综合症 1
IRF6、ARG45GLN

在一个患有范德沃德综合征（VWS1; 119300）的日本家庭中，Kayano 等人（2003）在 IRF6 基因的外显子 3 中发现杂合 134G-A 转换，导致 arg45 到 gln（R45Q）取代。

.0012 范德沃德综合症 1
IRF6、PRO396SER

在一个患有范德沃德综合征（VWS1; 119300）的日本家庭中，Kayano 等人（2003）在 IRF6 基因的外显子 9 中发现杂合 1186C-T 转换，导致 pro396 到 Ser（P396S）氨基酸变化。

.0013 范德沃德综合症 1
胬肉胬肉综合征，包括
IRF6、ARG339ILE

在一名具有范德沃德综合征（VWS1; 119300）和腘胬肉综合征（PPS; 119500）（单侧唇腭裂、踝睑裂、旁正中唇坑）以及单侧肾发育不全和冠状尿道下裂的重叠特征的患者中，de Medeiros等人（2008）鉴定了 IRF6 基因中 1016G-T 颠换的杂合性，导致 arg339 到 ile（R339I）取代。在 60 个不相关的对照个体中未发现该突变。该患者和他的兄弟患有尿道下裂和肾钙质沉着症，但没有IRF6突变，均通过体外受精受孕。德梅代罗斯等人（2008）提出尿道下裂和肾发育不全可能是由于受精方法而不是IRF6突变造成的。他们指出，致命的 PPS 综合征（263650）以肾发育不全为特征。

.0014 范德沃德综合症 1
胬肉胬肉综合征，包括
IRF6、LEU22PRO

Ghassibe 等人在患有 van der Woude 综合征（VWS1; 119300）的 4 代家庭中受影响的个体中（2004）鉴定了 IRF6 基因外显子 3 中 65T-C 转变的杂合性，导致 DNA 结合域中的 leu22 到 pro（L22P）取代。除了唇凹陷和唇裂外，其中 2 名患者还出现并趾和粘连，这是腘胬肉综合征（PPS; 119500）的主要症状。加西贝等人（2004）指出，这 2 名患者被认为患有 PPS，而其他 6 名受影响的家庭成员被归类为 VWS，从而证明单一突变可能导致这两种综合征。

.0015 胬肉综合症
IRF6、ARG84LEU

Matsuzawa 等人在一名患有腘胬肉综合征（PPS; 119500）的日本男孩中进行了研究（2010）在 IRF6 基因的外显子 4 中发现了杂合 251G-T 颠换，导致 DNA 结合的关键位点发生 arg84 到 leu（R84L）的取代。男孩患有唇坑、双侧唇腭裂、合颌、并指、腘蹼和睾丸萎缩。他的父亲也携带这种突变，仅患有双侧唇裂和腭裂。家族史显示祖父和姨妈患有悬雍垂和腭裂。因此，该家族中的可变表达性在临床上是明显的。在母亲或 90 名健康的日本对照者中没有检测到这种突变。 Kondo 等人先前报道了同一密码子中的 R84C（607199.0004）和 R84H（607199.0005）突变（2002）在其他 PPS 患者中，表明存在复发突变的热点。

.0016 胬肉胬肉综合征
IRF6、SER424LEU

在一名患有 PPS 的日本男孩和他的母亲（119500）中，Matsuzawa 等人（2010）在 IRF6 基因的外显子 9 中发现了一个杂合的 1271C-T 转换，导致了 ser424 到 leu（S424L）的取代。在 200 名日本对照组中未发现这种突变。体外功能表达研究表明，突变蛋白具有 6% 的残余活性，与功能丧失一致。男孩患有腭裂、合颌畸形、阴囊不清、并指畸形和轻度腘带，而他的母亲患有唇腭裂、合颌畸形、并指畸形和大阴唇发育不全。

.0017 范德沃德综合症 1
IRF6、GLN49TER

Yeetong 等人发现，一名 16 岁女孩的下唇内侧有一个心形肿块（VWS1；119300），但没有凹陷、口腔裂隙或牙齿发育不全（2009）鉴定了 IRF6 基因外显子 3 中 145C-T 转变的杂合性，导致高度保守的 DNA 结合域中出现 gln49-to-ter（Q49X）取代。据报道，她的母亲和其他亲戚也有类似的发现，但无法进行评估。

.0018 范德沃德综合症 1
IRF6、ARG400GLN

Malik 等人在患有 VWS1（119300）的巴基斯坦第三代大家庭的受影响成员中（2010）鉴定了 IRF6 基因外显子 9 中 c.1199G-A 转变的杂合性，导致高度保守残基处的 arg400 至 gln（R400Q）取代。该家族中有 5 名患者患有 CL/P，其中 3 名患者还出现唇部凹陷； 3 例患有 CL，其中 1 例伴有唇部凹陷； 4人仅患有唇部凹陷。

.0019 胬肉胬肉综合征
IRF6、LEU439PRO

在一位临床诊断为腘胬肉综合征（PPS; 119500）的患者中，Leslie 等人（2015）在 IRF6 基因的外显子 9 中鉴定出纯合 c.1316T-C 转换（c.1316T-C, NM_006147.3），导致在高度保守的残基处发生 leu439 到 pro（L439P）的取代。蛋白质结合域。父母双方的突变均为杂合子，千人基因组计划或外显子组测序计划数据库中未发现该突变。先证者是一名9天大的新生儿，为近亲父母所生，患有多种先天畸形，包括左眼睑粘连（眼睑）、双侧唇裂、硬腭裂、下唇凹陷、连接下颌的软组织带。唇腭裂、腘窝翼状胬肉（左侧较右侧严重）、双侧马蹄内翻足、双足 4 个脚趾并指。母亲和妹妹的临床检查显示系带短，但父亲正常。父母均未发现唇坑、牙齿发育不全或腭部缺陷。作者假设 L439P 是一个亚等位基因，提供少于 1 个功能性 IRF6 等位基因，导致先证者的表型更严重，而父母没有可辨别的表型。