伴有或不伴有肺动脉高压的坐骨髋关节髌骨综合征； ICPPS

小髌骨综合症； SPS
髌骨发育不全、髋关节内翻和跗骨联结
坐骨髌骨发育不良
髋关节髌骨综合征
斯科特-陶尔综合症

有证据表明坐骨氧足髌骨综合征（ICPPS）（也称为小髌骨综合征）是由染色体 17q23 上的 TBX4 基因（601719）杂合突变引起的。

TBX4 基因的纯合突变会导致后部缺损并伴有骨盆和肺发育不全综合征（PAPPAS; 601360）。

▼ 说明

坐骨氧足髌骨综合征（ICPPS）是一种罕见的常染色体显性遗传疾病，其特征是髌骨发育不全以及骨盆和足部的各种异常。骨盆异常包括双侧坐骨耻骨交界处骨化缺失或延迟以及髋臼下斧切痕。其他主要迹象包括第一和第二脚趾之间的间隙过大、第四和第五足趾较短以及扁平足（Bongers 等人总结，2001 年）。小儿发病的肺动脉高压可能与 ICPPS 相关（Kerstjens-Frederikse 等人，2013 年和 Levy 等人，2016 年）。

▼ 临床特征

Scott 和 Taor（1979）描述了一个家族，其中 12 名常染色体显性谱系模式的成员被发现髌骨较小或缺失。其中七人的骨盆带和股骨上部也有异常。复发性髌骨脱位是该家庭几位成员的并发症。家族性复发性髌骨脱位（169000）和指甲-髌骨综合征（161200）是不同的病症。 Renwick（1956）在研究指甲-髌骨综合征的遗传学时研究了 Scott 和 Taor（1979）报道的家族。在这种情况下，髂角不存在，但骨盆会发生其他变化，最引人注目的是坐骨耻骨交界处的骨化缺陷。 Vanek（1981）报道了第二个家庭，其成员已连续3代受到影响，并指出在这种情况下指甲没有变化。

莫林等人（1985）报道了一个有 15 名成员的家庭，被称为髋关节髌骨综合征。所有 11 名接受足部检查的患者均显示第一和第二脚趾之间的间距增大。其中大多数人还发现第四和第五脚趾较短以及扁平足。 Burckhardt（1988）报告了 3 名不相关的患者，其中 1 名患有股髌疼痛综合征。 X光片显示坐骨明显发育不全。

Kozlowski 和 Nelson（1995）报道了 2 例散发病例，被认为代表了新的突变。

邦格斯等人（2001）描述了来自 3 个先前未描述的家庭的 5 个病例。根据这些家庭中受影响个体以及其他 46 个人的临床特征以及医学文献中发现的信息，Bongers 等人（2001）确定了这种情况的诊断标准。他们认为，髌骨发育不全或发育不全以及坐骨耻骨交界处骨化缺失、延迟或不规则或髋臼下斧切迹是诊断坐骨髌骨综合征的最低标准。此外，主要症状是第一和第二脚趾之间的间距增大，以及第四和第五足趾短，伴有扁平足。

邦格斯等人（2005）对先天性髌骨异常的人类综合征进行了全面回顾，并讨论了潜在的基因缺陷。

Goeminne（2011）认为 Scott 和 Taor（1979）报道的患者具有与 Goeminne 和 Dujardin（1970）报道的相同的综合征，即“髌骨发育不全、髋内翻和跗骨骨联结”。在一个家庭的3名成员中。除了髌骨缺失外，母亲还患有严重的髋内翻、“耻骨弓下降部分”发育不全。在骨盆中，距跟骨粘连，双侧跖骨缺失。她的女儿患有除跗骨连接之外的全部综合症，而她的儿子只有髌骨发育不全。 Goeminne（2011）回顾了其他报道的病例，并建议将该综合征称为家族性坐骨-髋关节-足趾-髌骨综合征（ICPPS）。

Kerstjens-Frederikse 等人（2013）研究了 20 个连续的特发性或遗传性肺动脉高压（PAH；见 612349）病例。六人伴有智力低下和畸形特征。这 6 例接受了阵列 CGH，其中 3 例被发现有 17q23 区域缺失，包括 TBX2（600767）和 TBX4 基因（参见 613355）。对其余队列中的这两个基因进行筛查，发现 3 名智力正常且先前未检测到 ICPPS 特征的无关患者存在杂合突变。 3 名患者中有 2 名的父母可以接受检测，结果发现突变是遗传性的。一名临床遗传学家对 5 名活着的患者和 2 名携带者父母进行了评估，发现所有人都具有 ICPPS 特征性的骨骼畸形，包括髌骨脱位、髌骨发育不良或缺失、趾间有凉趾以及第二脚和第三脚的射线相对较长。 X 线检查显示，骨盆坐骨耻骨交界处骨化不存在或不规则，髋臼有斧切痕，距骨颈较宽。在一名具有 TBX4 突变的患者中，尸检显示出肺静脉闭塞性疾病（PVOD；参见 265450）的特征。 Kerstjens-Frederikse 等人（2013）还评估了 23 名患有 ICPPS 和 TBX4 基因突变的成年人，发现没有人有 PAH 的证据。

加兰博斯等人（2019）评估了 19 名肺动脉高压患者的队列，包括新生儿持续性肺动脉高压（PPHN），这些患者存在 TBX4 基因突变（13 名患者）或 TBX4 缺失（6 名患者）。 10 名患者被诊断为新生儿缺氧性呼吸衰竭和 PPHN，随后出院回家。这些患者后来在婴儿期或儿童期被诊断出患有肺动脉高压。这些患者中有一半死亡或需要肺移植。大多数患者有相关异常，包括动脉导管未闭（PDA）、房间隔缺损（ASD）以及足部和其他骨骼异常。对 7 名婴儿进行了组织学检查，结果显示远端肺发育异常和肺动脉高压重塑。加兰博斯等人（2019）鉴定了 3 名具有错义变异的患者，他们均患有身材矮小和心脏异常。其中，一名患有小头畸形，另一名患有多动症和自闭症，第三名患有中度发育迟缓和肌张力低下。

卡里米内贾德等人（2019）报道了 2 个无血缘关系的近亲伊朗家庭，其中父母患有 ICPPS，4 个胎儿患有后部畸形，伴有骨盆和肺部发育不全综合征（PAPPAS; 601360）。在第一个家庭（家庭1）中，父母表现出“经典发现”； ICPPS 的缺陷，包括髌骨发育不全、坐骨耻骨交界处骨化缺失或延迟或不规则和/或髋臼下斧切切迹，以及脚的第四和第五脚短。他们育有 2 个健康的儿子，以及 3 个 PAPPAS 胎儿。在家庭 2 中，父母表现出“与家庭 2 一致”的特征。 ICPPS，包括髌骨发育不全、坐骨薄以及第一和第二脚趾之间的凉缝。他们与 PAPPAS 育有一个健康的女儿和 1 个胎儿。没有报告父母是否存在肺动脉高压。

兰加纳特等人（2020）研究了一个印度家庭，其中近亲父母具有符合 ICPPS 的特征，以及 3 次妊娠，其中胎儿具有 PAPPAS。初次就诊时，这名母亲被发现将第四和第五脚趾放置在双侧近端，但没有进行后续骨骼X光检查。在临床检查中，父亲还发现第四和第五脚趾的位置接近双侧。骨骼X线片显示髌骨发育不全，股骨小转子发育不全，双侧第四、第五跖骨短，符合ICPPS的诊断。

▼ 遗传

小髌骨综合征是一种常染色体显性遗传疾病（Bongers 等，2001）。

▼ 测绘

邦格斯等人（2001）对 LMX1B 基因的 9q34 位点进行了单倍型分析，该基因的突变导致指甲-髌骨综合征（161200），以及与髌骨发育不全表型相关的 17q21-q22 位点（168860）。他们的分析排除了 9q34 基因座，但不排除 17q21-q22 基因座。

通过单倍型分析，Bongers 等人（2004）在 17q22 上确定了 5.6 cM 的关键区域，是小髌骨综合征的关键区域。

▼ 分子遗传学

Bongers 等人在 6 个患有小髌骨综合征的家庭中（2004）鉴定了TBX4基因中的杂合突变，包括2个错义、1个无义、1个移码和1个剪接位点突变（参见例如601719.0001-601719.0003）。 TBX4 编码具有高度保守的 DNA 结合 T 框结构域的转录因子，该结构域在鸡和小鼠的下肢发育中发挥着至关重要的作用。因此，TBX4在人类下肢和骨盆发育途径中的重要性得以确立。

Kerstjens-Frederikse 等人在一项针对 20 名儿童期发病的连续肺动脉高压患者的研究中（2013）发现 3 名患者的 TBX4 基因存在突变（2 名移码和 1 名错义）（参见例如 601719.0004），另外 3 名患者存在含有 TBX4 的缺失。所有 3 个突变都是遗传的。在 5 名仍然活着的患者和 2 名接受测试的携带者父母中，发现了 ICPPS 特征的骨骼畸形。

利维等人（2016）研究了 40 名特发性或家族性肺动脉高压患者的队列，并在 3 名患者（7.5%）中发现了杂合 TBX4 突变。所有突变均遗传自患有 ICPPS 但不患有 PAH 的父母。

加兰博斯等人（2019）报道了 13 名 ICPPS 患者，他们的 TBX4 基因存在杂合移码、无义或错义突变；其中 7 个突变是遗传性的，2 个是从头发生的，4 个突变的遗传未知（例如，参见 601719.0006-601719.0009）。

Kariminejad 等人在 2 个无血缘关系的伊朗近亲家庭中，其中父母患有 ICPPS，且 4 个胎儿患有后部畸形，伴有骨盆和肺发育不全综合征（PAPPAS; 601360）（2019）发现了 TBX4 基因的突变。在家庭 1 中，无义突变（Y113X; 601719.0010）存在于二表亲父母的杂合性和受影响胎儿的纯合性中，而 2 个健康的儿子不携带该突变。在家庭2中，错义突变（Y127N）以杂合性存在于表亲父母中，但在健康儿童中未发现；无法从患有 PAPPAS 的胎儿中获取 DNA。

Ranganath 等人在一个印度家庭中，父母患有 ICPPS，而 3 个胎儿患有 PAPPAS（2020）鉴定了 TBX4 基因（601719.0011）中的 W134X 突变，该突变在近亲父母中以杂合性存在，在受影响的胎儿中以纯合性存在。