塔普综合症; TARPS
TARP 综合症
马蹄足、房间隔缺损、Robin 序列和左上腔静脉的持续存在
皮埃尔·罗宾综合症伴先天性心脏畸形和马蹄足
有证据表明 TARP 综合征（TARPS）是由染色体 Xp11 上 RBM10 基因（300080）的半合子突变引起的。
▼ 说明
TARP综合征的典型特征是马蹄内翻足、房间隔缺损、Robin序列（小颌、腭裂、舌下垂）、持续性左上腔静脉。并非所有患者都具有所有经典特征。一些患者还具有中枢神经系统功能障碍、肾脏异常、多种心脏异常（包括肥厚性梗阻性心肌病）和多种远端肢体缺陷（包括并指）等其他特征。大多数患者在产前晚期或产后早期死亡（Kaeppler 等人的总结，2018）。
▼ 临床特征
Gorlin 等人（1970）描述了一个亲属，其中通过正常女性有亲属关系的多名男性患有皮埃尔·罗宾综合征，伴有先天性心脏畸形和马蹄内翻足。还注意到了该综合症的其他可能的报告；例如，Sachtleben（1964）报道了两兄弟患有腭裂、先天性心脏病和马蹄足。在一份简短的后续记录中，Gorlin 等人（1971）指出，在他们的报告发布之后，“我们的先证者母亲的姐妹又生下了两个受影响的儿子。”
Kurpinski等人（2003）研究了一个患有致命疾病的4代家庭，其特征包括马蹄足、房间隔缺损、Robin序列和左上腔静脉持续存在。所有受影响的男性均在婴儿期死亡。该谱系的一部分包括最初由 Gorlin 等人（1970）研究的个体。Kurpinski et al.（2003）将这种疾病命名为TARP综合征。
Johnston et al.（2010）报道了 3 个具有 Robin 序列、马蹄内翻足和心脏缺陷的男性表兄弟。一名仅活了 5 分钟的男孩，尸检显示存在较大的房间隔缺损，肺泡明显发育不良。第二个男孩在出生后 8 天死于肝功能衰竭、肾功能衰竭、透明膜疾病、手足徐动和癫痫发作，头部超声检查还发现基底节出血和硬膜下血肿；尸检被拒绝。第三个男孩死于多种先天性异常，目前的临床细节很少。
Johnston等人（2014）报道了来自3个家庭的5名男孩存在RBM10基因突变以及更多TARP综合征的变异特征。没有人患有足足，其中一人还缺乏罗宾序列和房间隔缺损。一名男孩患有单侧轴后趾多指、透明隔缺如、小脑蚓部和马蹄肾；他的兄弟患有双侧2-3趾并指、小脑蚓部和马蹄肾。男孩分别在 2.5 个月和 4 个月大时死于呼吸衰竭。由于发现类似特征，这个家庭的第三次怀孕被终止。第四个男孩出生时患有法洛四联症、下蚓部和小脑形成不完全以及视神经发育不全。第五个男孩胸骨短，桡骨近端发育不良，有小脑出血、十二指肠迂曲和毛发样式异常。14 个月大时，他因呼吸衰竭去世。
Kaeppler 等人（2018）报道了一名在产前进行了 TARP 综合征分子诊断的婴儿。他的母亲曾有过两次流产史，患者的曾祖母和一位患有马蹄内翻足和小颌畸形、疑似患有 TARP 综合征的死产姨祖父有反复流产的显着家族史。这位叔祖父出生后，患者的曾祖母被发现具有 RBM10 基因变异杂合子。当时没有对其他家庭成员进行研究。患者出生时孕37周，患有严重的马蹄内翻足、双侧第二、第三趾并指、小颌畸形、高腭弓、睑裂上斜、前囟宽、耳朵后旋、尖等。泌尿生殖系统检查显示肛门闭锁、骶骨凹陷和男性外生殖器正常。影像学检查发现中度至重度双侧肾积水、低位髓圆锥和脊髓栓系。脑MRI显示弥漫性轴内和轴外脑出血以及小脑蚓部下轻度发育不全。其他发现包括严重的双侧感音神经性听力损失、大的继发孔房间隔缺损和双侧上腔静脉。26 天时的睡眠研究显示睡眠呼吸障碍，伴有反复的呼吸不足和呼吸暂停。口服摄入不良需要放置 G 管。4个月大时，患者因呼吸道合胞病毒毛细支气管炎相关呼吸衰竭入院。超声心动图显示中度肺动脉高压、严重二尖瓣关闭不全伴收缩期前移以及肥厚性梗阻性心肌病。男孩 5 个月大死亡后进行的尸检证实患有肥厚性梗阻性心肌病，并发现左肾髓质囊肿。基于该患者并回顾文献，Kaeppler 等人（2018）建议对已识别出 RBM10 变异的婴儿进行肾脏超声检查，并考虑头部 MRI 和脊柱超声检查。由于之前报道的一些患者的根本死因是非特异性原因（例如心脏或呼吸衰竭），因此他们还建议考虑肥厚性梗阻性心肌病，并建议进行系列超声心动图监测。
Niceta 等人（2019）描述了一名 11 岁男孩，他是已知最年长的幸存 TARPS 患者。他因怀孕而出生，患有宫内发育迟缓。出生后，他被发现患有畸形，包括小头畸形、下斜和短睑裂、距离过远、鼻小柱突出、人中短、牙龈肥大、口腔上腭囊肿、小下颌和小而简单的耳朵。他还患有漏斗胸、双手双侧弯曲指、左手指趾2和指趾3之间以及右手指趾4和指趾5之间的并指。他的下肢张力过高，右侧前足内翻，左侧外翻。他患有发育迟缓和严重的喂养困难，需要胃造口管。5岁时，骨骼评估显示脊柱侧凸、第二、第三和第四跖骨双侧假骨骺以及弥漫性骨质疏松症。脑部 MRI 显示胼胝体发育不全、小脑蚓部发育不全和蛛网膜囊肿。眼科检查发现双侧视神经萎缩和脉络膜视网膜萎缩。超声心动图显示房间隔缺损和肺静脉连接异常，左上肺静脉引流至持续性左上腔静脉。10 岁时，他不会语言，没有支撑就无法行走，需要胃空肠管喂养，并且夜间依赖呼吸机。11岁时，他能够在很少的支撑下站立和行走。
▼ 遗传
Kurpinski等（2003）研究的TARP综合征在4代家族中的遗传模式与X染色体连锁隐性遗传一致。
▼ 测绘
Kurpinski等人（2003）使用最初由Gorlin等人（1970）描述的TARP综合征家族的14名未受影响的成员和40个短串联重复（STR）标记进行了X染色体连锁扫描。他们发现该基因定位到 Xp11.23-q13.3 中的 11-cM 区域。标记 DXS1003 和 DXS8092 位于该区域的侧翼，3 点连锁分析显示标记 DXS1039 的最大对数得分为 2.75。该基因座的绘制无需对任何受影响的个体进行基因分型，并证明即使没有受影响的个体可用于研究，也可以通过遗传连锁来评估罕见的致命性疾病。
Johnston等（2010）利用Kurpinski等（2003）之前使用的3个标记以及染色体Xp11.23-q13.3上的其他标记对一个TARP综合征家系进行了单倍型分析，发现单倍型为与所有测试个体的受影响或携带者状态一致。Johnston et al.（2010）指出，两个家族中连锁的 STR 单倍型是不同的，这表明这两个家族中的突变可能是不同的。
▼ 分子遗传学
Johnston等人（2010）通过对X染色体外显子进行大规模并行测序并采用连续过滤标准筛选序列数据，在受影响个体和专性携带者中发现了RBM10基因中的移码和无义突变（分别为300080.0001和300080.0002）。 2个患有TARP综合征的家庭，其中1个最初由Gorlin等人（1970）描述。Johnston等（2010）证明RBM10在妊娠中期小鼠胚胎的鳃弓和四肢中表达，与人类表型一致。
Johnston 等人（2014）通过对一名初步诊断为非典型口面手指综合征的 TARP 综合征男性先证者进行全外显子组测序，发现了一个无义突变（Q150X；300080.0003）在RBM10基因中。X 染色体失活研究表明母体 DNA 不存在偏差。桑格测序和限制性酶消化证实了先证者中存在突变，并鉴定了母亲中的低水平嵌合体。他的两个兄弟有相似的临床特征，但没有 DNA 样本。
Kaeppler 等人（2018）通过对一名疑似 TARP 综合征母亲家族史的婴儿进行羊膜穿刺术获得的样本进行靶向测序，并鉴定出母亲曾祖母的杂合 RBM10 变异，Kaeppler 等人（2018）发现了 RBM10 中的单核苷酸重复。基因（300080.0004），符合TARP综合征的诊断。
Niceta等人（2019）在一名患有TARP综合征的11岁男孩中发现了RBM10基因（300080.0005）的移码突变。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，是从母亲那里遗传的。
