伴有或不伴有中线脑缺陷的 CORNELIA DE LANGE 综合征 3； CDLS3
有证据表明，伴或不伴中线脑缺陷（CDLS3） 的 Cornelia de Lange 综合征 3 是由染色体 10q25 上 SMC3 基因（606062） 的杂合突变引起的。
▼ 说明
Cornelia de Lange 综合征是一种多系统发育障碍，其特征是独特的面部畸形、产前和产后生长障碍、精神运动发育迟缓和智力发育受损、多毛症，有时还出现远端肢体畸形（Gil-Rodriguez 等人总结，2015）。
有关 Cornelia de Lange 综合征的表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅 122470。
▼ 临床特征
迪尔多夫等人（2007） 发现一名患有轻度 Cornelia de Lange 综合征的患者携带 SMC3 基因突变。患者眉毛拱起，一字眉，睫毛长，嘴唇薄，手脚小，拇指近位，无名指弯曲，肘部活动受限，多毛，鼻梁高，上腭高。他没有短头畸形、前发际线低、鼻孔前倾、人中长、嘴角下垂、小下颌畸形和听力损失。他在温室里担任受监管的职位。作者指出，SMC3 和 SMC1A（300040） 突变阳性患者均表现出轻度面部畸形，没有四肢或手指缺失或减少，也没有其他主要结构异常。
吉尔-罗德里格斯等人（2015）报道了16例经基因分析证实的CDLS3患者的临床特征，其中包括Deardorff等人报道的患者（2007） 和 Ansari 等人报道的 5 名患者（2014）。许多患者具有类似 CDLS 的颅面特征，但严重特征通常很少见或不存在。特征包括短头畸形（11/15）、低前发际线（7/14）、拱形眉毛（14/15）、一字眉（11/15）、长睫毛（15/16）、下垂（4/15）、鼻凹陷鼻梁（7/15）、鼻孔前倾（8/14）、人中长（10/15）、上唇薄朱红（13/16）、嘴角下垂（9/15）、上腭高（5/11） ）、牙齿异常（5/13）和小颌畸形（6/15）。尽管这些人的人中通常很长，但通常并不光滑，只有 1 名患者患有腭裂。未观察到主要肢体畸形。智力障碍是一个突出的特征，尽管行为问题并不经常被报道，而且许多人被描述为具有友善的性格。约56%发生心脏畸形，许多人有一定程度的肺动脉瓣狭窄。其他高度可变的特征包括胃食管反流、皮肤角质层、短颈、小颌畸形和肘部运动受限等。
临床变异性
克鲁兹卡等人（2019） 报道了一名患有严重 CDLS3 的男性胎儿。他患有半叶前脑无裂畸形、唇裂、法洛四联症、手脚皮肤并指、尿道下裂和肛门闭锁。这些发现扩大了与 SMC3 基因突变相关的表型。
▼ 分子遗传学
Deardorff 等人确定的患者（2007） 患有轻度 CDLS，在 SMC3 基因（606062.0001） 中携带从头杂合的 3-bp 缺失。迪尔多夫等人（2007） 指出，较温和的 CDLS 表型已被多次报道，约占 CDLS 人群的 20% 至 30%。数据表明，SMC3 和 SMC1A 突变导致大约 5% 的 CDLS 病例，导致始终温和的表型，不存在通常与 CDLS 相关的主要结构异常，并且在某些情况下，导致表型接近明显非综合征的表型智力低下。
Ansari 等人在 5 名无关的 CDLS3 患者中进行了研究（2014） 在 SMC3 基因中鉴定出 5 种不同的杂合突变（参见例如 606062.0002 和 606062.0003）。研究表明，这些突变是在拥有亲本 DNA 的个体中从头发生的。未进行功能研究，也未提供患者的临床详细信息。这些患者是从一个由 163 名个体组成的较大队列中确定的，这些个体接受了 CDLS 突变的基因分析，因此占该较大组的 3.1%。
吉尔-罗德里格斯等人（2015） 在 10 名不相关的 CDLS3 患者中鉴定出 SMC3 基因的杂合突变（参见例如 606062.0001；606062.0004-606062.0008）。研究表明，这些突变是在拥有亲本 DNA 的个体中从头发生的。这些突变是通过基因组测序或外显子组测序发现的，在公开数据库的 100 个对照等位基因中未发现任何突变；未进行功能研究。 Gil-Rodriguez 等人根据他们的研究和之前的报告（2015） 估计 SMC3 突变约占具有 CDLS 特征的患者的 1% 至 2%。
Kruszka 等人发现，在患有严重 CDLS3 并伴有中线脑缺陷的男性胎儿中，表现为半叶前脑无裂畸形（2019） 在 SMC3 基因（606062.0009） 中发现了一个从头杂合的 15 bp 框内缺失。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实；该患者是从超过 277 名前脑无裂畸形患者的大队列中确定的。没有进行该变异的功能研究和患者细胞的研究，但预计该变异会导致功能丧失（LOF）。作者指出，根据 gnomAD 数据库的数据，SMC3 基因不耐受 LOF 突变。
