伯克-巴雷尔综合症; BIBARS

BIRK-BAREL 智力发育迟缓综合症
智力低下伴有肌张力减退和面部畸形

有证据表明 Birk-Barel 综合征（BIBARS） 是由染色体 8q24 上 KCNK9 基因（605874） 的杂合突变引起的。

▼ 说明

Birk-Barel 综合征（BIBARS） 是一种父系遗传的常染色体显性遗传疾病，其特征为运动和语言发育迟缓、智力发育受损、早期进食困难、肌肉张力减退以及行为异常，包括多动和攻击性（Cousin 等人总结，2022 年） ）。

▼ 临床特征

巴雷尔等人（2008） 报道了一个以色列-阿拉伯血统，患有明显由母系遗传（带有父系沉默的印记）的智力低下、肌张力低下和特征性畸形的综合症。所有受影响的人都有中度至重度精神发育迟滞并且过度活跃。婴儿期出现严重喂养困难，大多数患者需要管饲，随后所有患者都出现固体食物吞咽困难，直到接近青春期。早年时全身肌张力减退，随后出现近端肌肉、肩胛上、肩胛下和斜方肌无力。协调性、腱反射、深浅感觉和振动均正常。巴宾斯基征呈阴性。听力、视力和眼科检查均正常。所有受影响的个体都具有相似的畸形特征，其中大多数元素在年轻时更为突出。面部拉长，双颞部直径狭窄，颞肌和咬肌轻度萎缩，面部运动减少。大多数患者的眉毛张开、浓密、向上拱起，眼睑下垂和结膜充血。耳朵轻微突出，耳轮的关键处有一个非常突出的褶皱，还有一个突出的对耳轮褶皱。鼻梁又高又窄，鼻尖宽阔。所有患者的小柱均正常，但人中极短、宽且厚。上颌骨和前上颌骨区域突出，下颌骨和小颌肌张力减退，与短人中相结合，导致张口的外观。嘴唇厚，上唇下垂，下唇比上唇短。大多数患者的腭部狭窄、高弓，伴有全裂或粘膜下裂，并且言语困难。年轻患者的门牙较大且突出。所有患者的颈部、躯干和足部都狭窄且拉长。在一些婴儿中，髋部、肘部、指骨和足部存在轻度关节挛缩，并且随着年龄的增长而变得明显。大多数患者有藏毛酒窝或窦。 X射线评估正常。 2 名患者的肌肉活检符合脊髓性肌萎缩症，分子 SMA 测试正常。电镜检查显示线粒体正常，肌肉中线粒体呼吸链酶活性正常。

格雷厄姆等人（2016） 描述了 4 名无关的伯克-巴雷尔综合征患者，年龄为 18 个月至 3 岁。所有患者均患有先天性肌张力低下、发育迟缓、喂养困难、面部运动受限和多种畸形特征，包括双颞叶狭窄的长头畸形、人中短、上唇凹陷、腭畸形和下颌小。三名接受测试的患者脑部成像正常。其中两名儿童正在接受非甾体抗炎药甲芬那酸（MFA） 治疗，一名儿童接受了 6 个月的治疗，另一名儿童接受了 1 年的治疗，其发育和反应能力有所改善。

塞迪瓦等人（2020） 描述了一名 17 岁女孩出生时患有肌张力低下、腭裂、小颌、上唇凹陷、人中短和耳朵位置低等症状。 11 个月大时，她被发现患有精神运动迟缓、肌张力减退伴反射消失，以及二头肌和三头肌轻度挛缩。肌电图显示轴突运动周围神经病的体征。 18 个月时的肌肉活检显示神经源性转化，伴有 2 型纤维镶嵌萎缩和 1 型纤维肥大。 11岁时的脑部MRI检查结果正常。在青春期，她被发现智力发育有边缘障碍。 17 岁时检查显示舌肌颤动、兔眼、构音障碍、发声困难和吞咽困难。她具有轻度小脑综合征和反射消失并伴有全身轻度肌无力的特征。

表弟等人（2022） 描述了来自 29 个 BIBARS 家族的 47 名患者的临床特征，其中包括来自 22 个家庭的 26 名新报告患者。主要特征包括运动和言语迟缓、智力发育轻度至重度受损、进食困难、肌张力减退以及攻击性、自闭症谱系障碍和多动等行为问题。一些患者的其他特征包括癫痫发作、睡眠呼吸暂停和脊柱侧凸。患者群体的畸形特征包括拉长的脸、薄的上唇、微后缩、双颞骨狭窄和高度拱形的眉毛。

▼ 测绘

巴雷尔等人（2008） 使用 400 个多态性标记对 7 名受影响个体、1 名健康个体和 4 名强制遗传母亲进行了连锁分析。 Barel 等人假设这种疾病是由母体印记基因突变引起的（2008）寻找具有单倍型的基因组位点，该单倍型由强制遗传的健康母亲及其受影响的孩子共享，但不包括他们的健康孩子。他们在染色体 8q24 上、标记 D8S514 和 8q 端粒末端之间发现了一个横跨 37.9 cm 的单个基因座。进一步的连锁分析缩小了区间。

▼ 分子遗传学

Barel 等人在 8q24 的区间内与精神发育迟滞畸形综合征相关（2008） 仅鉴定出一种印记基因：KCNK9（605874），该基因在人类和小鼠中经历父系沉默，并且仅由大脑中的母系等位基因表达。巴雷尔等人（2008） 在 KCNK9 母体拷贝的外显子 2 中发现了一个错义突变，即 gly236 到 arg 的取代（G236R; 605874.0001）。在所有受影响的家庭成员及其义务携带者母亲中鉴定出这种突变意味着具有父系印记的显性遗传。在来自种族匹配对照的 548 个染色体中，没有发现任何突变。

Graham 等人通过对 4 名患有发育迟缓和中枢性肌张力减退的无关儿童进行外显子组测序（2016） 鉴定了 Barel 等人先前鉴定的 KCNK9 G236R 突变的从头杂合性（2008）。

塞迪瓦等人（2020） 在一名患有 Birk-Barel 综合征的 17 岁女孩中发现了 KCNK9 基因（A237D; 605874.0002） 的杂合突变。该突变是通过全外显子组测序鉴定的。患者的父亲和外祖父母没有突变；她的母亲无法接受检测。

表弟等人（2022）报告了来自 29 个 BIBARS 家族的 47 名患者的分子特征，其中包括来自 22 个家庭的 26 名新发现的患者。所有患者的 KCNK9 基因均存在杂合突变，这些突变是通过基因组测试、全外显子组测序或全基因组测序确定的。其中 15 个突变是新突变，并在 Gly236 和 Arg131 处鉴定了 2 个突变热点。通过计算模型、分子动力学模拟和膜片钳电生理学研究对这些突变的分子病理学分析表明，大多数突变改变了 KCNK9 通道功能。有趣的是，一些突变，例如 G236R（605874.0001），导致内向整流电流减少，而其他突变则导致外向电流显着增加。然而，这两种机制都导致相同的临床表型。